АНЦА-васкулиты

Системные васкулиты
это группа иммуновоспалительных заболеваний,
в основе патогенеза которых лежит иммуноопосредованное воспаление стенок кровеносных сосудов
с развитием ишемических изменений в органах и тканях, кровоснабжаемых соответствующими сосудами.

Этиология
Этиология васкулитов остается НЕВЫЯСНЕННОЙ
1. Генетика
Имеются данные о возникновении СВ у членов одной семьи.
Выявлена связь между носительством определенных антигенов главного комплекса гистосовместимости и развитием системных васкулитов.

2. Инфекционные агенты
Вирусы гепатита А, В, С;
микобактерии туберкулеза и лепры;
вирусы Коксаки,
цитомегаловирус,
вирус простого герпеса,
бактериальные инфекции (стрептококк, стафилококк, риккетсии, легионелла),
паразитарные (аскаридоз, стронгидоидоз, филяриатоз и др.)
грибковые инфекции.
Можно полагать, что данные инфекционные агенты выполняют триггерную роль в запуске иммуновоспалительного процесса в сосудистой стенке

3. Воздействие внешних факторов
контакт с кремнием, металлами (бронза, латунь),
Курение
4. Васкулиты на фоне других заболеваний
диффузных болезней соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, полимиозит и др.),
инфекционных заболеваний,
неопластических процессов,
при приеме некоторых лекарственных препаратов (антибиотики, хлортиазин, йод, стафилококковый анатоксин, противотифозная вакцина).

Патогенез
Ведущая роль - нарушения иммунной системы.
1) Воздействие этиологического фактора
2) Повреждение эндотелиоцитов
3) Формирование антител к различным антигенам сосудистой стенки – эндотелиоцитам, коллагену, эластину, фосфолипидам клеточных мембран, плазменным и перинуклеарным антигенам лейкоцитов и др.
* Определенную роль в этом играет феномен молекулярной мимикрии, создающей условия для аутоиммунного повреждения не только чужеродных агентов, но и собственных тканей.
Среди большого количества аутоантител особое место занимают антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА).

АНЦА
Это популяция аутоантител, реагирующих с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов, в первую очередь с протеиназой-3 и миелопироксидазой.
Встречаются при АНЦА-ассоциированных васкулитах – гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиартериите и синдроме Чарджа – Стросса.
1) Ферменты нейтрофилов экспрессируются на их мембранах (в результате чего они становятся доступными для АНЦА).
2) Взаимодействие аутоантител с антигенами при наличии соответствующего компонента комплемента
3) Формирование иммунных комплексов, которые в свою очередь фиксируются на базальных мембранах капилляров или сосудистой стенки различных паренхиматозных органов
4) Развития локального воспалительного процесса с тромбозом сосуда и ише- мией/некрозом тканей, которые кровоснабжались этим сосудом.

Классификация васкулитов по патогенезу

Классификация васкулитов по калибру пораженных сосудов

ГРАНУЛЕМАТОЗ С ПОЛИАНГИТОМ (ВЕГЕНЕРА)
Гранулематоз Вегенера (ГВ) – это системный гранулематозный васкулит с поражением сосудов мелкого и среднего калибра.
Этиология и патогенез.
Этиологические факторы, вызывающие ГВ, неизвестны.
В основе - нарушения клеточного и гуморального звена иммунитета.
В сыворотке больных ГВ обнаруживают АНЦА, реагирующие с ферментами нейтрофилов (особенно с протеиназой-3).
Ферменты, освобождающиеся при дегрануляции нейтрофилов, обладают способностью повреждать базальную мембрану сосудов.

Клиническая картина
На первый план выступают поражения респираторного тракта и почек.
Последовательное поражение верхних дыхательных путей с вовлечением придаточных пазух носа, перфорацией носовой перегородки и седловидной деформацией носа, поражение трахеи, гортани, легких, а также формирование быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

1) Поражения кожи 13 – 50 %.
пурпура, локализующаяся на нижних конечностях,
крапивница.
2) Поражения суставов и мышц 70 %
артралгии и артриты крупных суставов.
миалгии или миозит.

3) Поражение сердечно-сосудистой системы. 40 %.
экссудативный перикардит,
коронарит, проявляющийся стенокардитическими болями,
миокардит, на фоне которого могут развиваться тяжелые нарушения ритма и проводимости вплоть до AV-блокады
4) Поражение ЖКТ 40 %
боли в животе, перфорации и кровотечения.
эрозивный эзофагит.
поражения ротовой полости (гингивит)

5) Поражение нервной системы
Со стороны ЦНС - ОНМК, субарахноидальные и субдуральные гематомы, эпилепсия.
Периферическая полинейропатия и множественные мононевриты встречаются чаще
6) Поражение глаз 15 – 58 %
7) Поражение дыхательных путей. 70 %
хронический синусит
изъязвления слизистой носа с перфорацией или разрушением перегородки и образованием «седловидного носа»,
хронический ларинготрахеит, который может привести к стенозу трахеи и тяжелым нарушениям дыхания,
рецидивирующие инфильтраты в легких, склонные к распаду и формированию полостей.

8) Поражение почек.
При ГВ часто встречается фокально-сегментарный гломерулонефрит 20 – 80 %
Возможно развитие мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита, инфарктов почек.

Диагностические критерии ГВ

Лабораторные исследования
нормохромная анемия,
лейкоцитоз,
тромбоцитоз,
ускорение СОЭ.
Повышение СРБ
! Особое значение для диагностики ГВ имеют АНЦА к протеиназе-3.

Морфологическое исследование
Важное значение для диагностики ГВ играет биопсия кожно-мышечного лоскута и/или почек.
Выявляется деструктивно-продуктивный васкулит, полиморфно-клеточные гранулемы с наличием многоядерных гигантских клеток Лангханса, плазматических клеток, лимфоцитов, очаги фибриноидного некроза с деструкцией стенок артерий среднего и мелкого калибра, а также вен.

МИКРОСКОПИЧЕСКИЙ ПОЛИАНГИТ
Микроскопический полиангиит (МПА) -̆ некротизирующий системный васкулит с преимущественным поражением микроциркуляторного русла (артериол, капилляров и венул), ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.
Мужчины болеют чаще, чем женщины
Средний возраст начала заболевания - 50 лет.

Этиология и патогенез МПА
Этиология не изучена.
Развитие некротизирующего васкулита и гломерулонефрита при МПА обусловлено синтезом аутоантител к различным цитоплазматическим компонентам нейтрофилов (АНЦА).
При МПА данные антитела имеют высокую специфичность к миелопероксидазе (имеют перинуклеарное свечение) и реже реагируют с протеиназой-3 (цитоплазматическое свечение).

Клиника МПА
У 50% больных МПА проявляется в виде тяжёлого лёгочно-почечного синдрома.
1) Поражение кожи. 40 - 60 %.
Пурпура нижних конечностях. Поражения кожи могут трансформироваться в язвы. Может наблюдаться крапивница.
2) Поражение суставов. 50 %.
Транзиторный артрит крупных суставов (локтевых, коленных, голеностопных).
3) Поражение мышц 50% характеризуется развитием миозита.
4) Поражения сердечно-сосудистой системы - коронарит, приводящий к развитию стенокардии и инфаркта миокарда.

Пурпура

5) Поражения ЖКТ 40 %.
Боль в животе, диарея и тошнота.
При ФГДС обнаруживают язвы различных отделов пищеварительного тракта, нередко осложняющиеся перфорацией и кровотечением.
6) Поражение периферической нервной системы в виде множественных невритов, которые обусловлены васкулитом эпиневральных сосудов.
7) Поражение глаз 20 %.
Эписклерит, склерит, кератит, увеит и васкулит сетчатки.

8) Поражение почек типично для МПА 100 %.
Характеризуется развитием фокально-сегментарного гломерулонефрита (гломерулонефрита с полулуниями).
Экстракапиллярная пролиферация ведет к образованию полулун̆ин.
При МПА гломерулонефрит быстро осложняется формированием ХПН или нефротическим синдромом (отеки, гипопротеинемия, гиперпротеинурия, гиперхолестеринемия).

9) Поражения легких 10 – 30 %.
Клинически проявляется кашлем, кровохарканьем, болями при дыхании вследствие плеврита, одышкой.
При рентгеновском исследовании в легочной ткани выявляются инфильтраты, не имеющие склонности к распаду (в отличие от таковых при гранулематозных васкулитах).
При высокой клинико-иммунологической активности МПА могут развиваться альвеолярные кровотечения

Лабораторная диагностика
умеренная гипохромная анемия,
лейкоцитоз,
нейтрофилез,
ускорение СОЭ,
повышение СРБ,
снижение концентрации компонентов комплемента (С3 и С4).
При поражении почек наблюдается повышение креатинина и мочевины, микрогематурия, протеинурия.
Повышение уровня АНЦА к миелопероксидазе, реже к протеиназе-3.

ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ГРАНУЛЕМАТОЗ С ПОЛИАНГИТОМ (ЧЕРДЖА СТРОСС)
Синдром Чарджа – Стросса – эозинофильное, гранулематозное воспаление респираторного тракта с некротизирующим васкулитом, поражающим сосуды мелкого и среднего калибра, часто сочетающееся с бронхиальной астмой и эозинофилией.
Синдромом Чарджа – Стросса чаще болеют мужчины в возрасте 30 – 45 лет.

Этиология и патогенез
В основе развития синдрома лежат нарушения клеточного и гуморального звена иммунитета.
В сыворотке больных синдромом Чарджа – Стросса обнаруживают АНЦА, реагирующие с некоторыми ферментами нейтрофилов (особенно с миело- пероксидазой).

Клиническая картина
Можно выделить определенные фазы клинического течения заболевания.
1) Первая фаза характеризуется развитием у больного бронхиальной астмы.
Зачастую астма становится рефрактерной к проводимой терапии. Бронхиальная астма может предшествовать симптомам васкулита и в течение длительного времени может оставаться единственным проявлением болезни.

2) Во второй фазе болезни при обследовании часто обнаруживаются эозинофильные инфильтраты в легких. Они развиваются асимметрично и рентгенологически предстают в виде диффузных или узловатых инфильтративных изменений.
Эозинофильный гастроэнтерит также наблюдается во второй фазе заболевания, проявляется болями в животе, тошнотой, рвотой, диареей и может осложняться желудочно-кишечными кровотечениями.
Из лабораторных изменений, характерных для этой фазы заболевания, следует отметить гиперэозинофилию (число эозинофилов составляет более 10 %).

3) Третья фаза - клиническая картина васкулита
Поражение кожи - петехии, пурпура, подкожные узелки, зуд.
Патология со стороны опорно-двигательного аппарата 20 – 50 % представляет собой артралгии или артриты.
Поражение ССС - миокардит, экссудативный перикардит
Поражение нервной системы - полиневриты с вовлечением в патологический процесс чувствительных и двигательных нервов. Со стороны ЦНС - ишемический или геморрагический инсульт.
Поражение почек часто проявляется очаговым гломерулонефритом, который редко приводит к развитию почечной недостаточности

Диагностические критерии

Лабораторная диагностика АНЦА- СВ.
Основное значение имеет определение в сыворотке крови АНЦА методом непрямой иммунофлуоресценции или с помощью иммуноферментного анализа с определением специфичности к протеиназе-3 (ПР-3) или миелопероксидазе (МПО).
Характерно увеличение СОЭ, концентрации СРБ, анемия, умеренный тромбоцитоз.
Клинические показания для определения АНЦА включают:
гломерулонефрит, особенно быстро прогрессирующий
кровохарканье/легочное кровотечение, особенно в сочетании с гломерулонефритом
кожный васкулит, сопровождающийся системными проявлениями
множественные очаги поражения легких при рентгенологическом исследовании
хроническое деструктивное поражение верхних дыхательных путей
затяжное течение синусита
множественный мононеврит

Гистологическое исследование при АНЦА- СВ.
Положительные данные биопсии играют большую роль в подтверждении васкулита.
При биопсии слизистой носа у больных ГПА обнаруживают деструктивнопродуктивный васкулит и гигантоклеточные некротизирующие гранулёмы.
При биопсии кожно- мышечного лоскута у больных ЭГПА обнаруживают картину деструктивно- продуктивного васкулита с эозинофильной инфильтрацией.
Биопсия почки (c обязательным применением иммунолюминисцентной микроскопии) позволяет подтвердить диагноз АНЦА-ГН при наличии фибриноидного некроза капилляров клубочка и артериол, экстракапиллярного пролиферативного ГН с “полулуниями” в клубочках в сочетании с отсутствием иммунных депозитов в ткани почки.
Показаниями к диагностической биопсии почки являются:
нефропатия неясного генеза с протеинурией более 1 г/л, постоянной или рецидивирующей клубочковой гематурией;
острая или подострая почечная недостаточность с симптомами ГН или с системными проявлениями

Общие принципы лечения системных васкулитов
Основная цель фармакотерапии СВ направлена на подавление иммунопатологических реакций, лежащих в основе заболевания.
Патогенетическую терапию подразделяют на три этапа:
индукция ремиссии коротким курсом агрессивной терапии;
поддержание ремиссии при помощи длительной (0,5- 2 года) терапии иммуносупрессантами;
лечение рецидивов.

Основные группы лекарственных препаратов:
1) Комбинированная терапия циклофосфамидом и ГК
2) Генно- инженерная анти- В- клеточная терапия ритуксимабом
Плазмаферез
рекомендуется применять для лечения отдельных пациентов с БПГН в качестве процедуры, улучшающей прогноз в отношении функции почек. Сочетание стандартной патогенетической терапии и плазмафереза у больных СВ с тяжелым поражением почек снижает риск развития терминальной почечной недостаточности.

3) Азатиоприн в сочетании с ГК
4) Лефлуномид
5) Метотрексат
6) Мофетила микофенолат
7) Нормальный иммуноглобулин человека назначают в/в при тяжелом поражении почек, развитии геморрагического альвеолита, в случаях присоединения серьезных инфекционных осложнений.

10) Другие лекарственные средства
Антимикробные (триметоприм/ сульфаметоксазол) и противовирусные препараты могут иметь особое значение в лечении больных СВ с доказанным участием инфекционных факторов в развитии заболевания.
Или для профилактики инфекционных осложнений на фоне терапии ГКС