topuz1

Ежегодно в мире выявляют около 1 миллиона новых случаев, прогнозируя рост числа заболевших к 2010 году до 1,45 миллиона.
На протяжении жизни 1 из 8 женщин в США и 1 из 10 в Канаде страдает этим заболеванием.
Вероятность заболеть раком молочной железы в России на протяжении предстоящей жизни для новорожденной девочки составляет 3,5%, умереть от него - 1,8%

Основные методы лечения РМЖ
Хирургический
Лучевой
Медикаментозный – химиотерапия, гормонотерапия, таргетная терапия

Основные факторы, которые определяют выбор метода медикаментозного лечения
При ранних стадиях применяется адъювантная терапия, метод которой зависит от величины опухоли, количества поражённых лимфоузлов, рецепторного статуса, возраста больной;
при местно-распространенном раке применяется неоадъювантная терапия;
при поздних стадиях применяется паллиативная терапия, метод которой зависит от возраста, общего состояния больной, рецепторного статуса, предыдущего лечения, типа отдалённых метастазов

Основные факторы, которые определяют выбор метода адъювантного лечения
Количество поражённых лимфоузлов
Размер опухоли
Рецепторный статус
Возраст больной

Определение эндокринной чувствительности
(I) Гормоночувствительные опухоли
Клетки экспрессируют рецепторы к стероидным гормонам (гистологические и биохимические методы). Высокая вероятность того, что эндокринотерапия окажется эффективной в улучшение безрецидивной и общей выживаемости
(II) Гормоночувствительность неясная
Имеется экспрессия рецепторов стероидных гормонов, низкая при применении количественных или качественных методов определения. Уровень экспрессии недостаточный, чтобы показать существенный шанс ответа опухоли на одну эндокринотерапию (необходима и химиотерапия)
Точные границы между “гормоночувствительными” опухолями и ”относительно гормоночувствительными” не определены (!). Они могут быть различными в различных клинических ситуациях (в зависимости от числа пораженных лимфатических узлов и менопаузального статуса)
(III) Гормоно-нечувствительные опухоли
Клетки не экспрессируют рецепторы к стероидным гормонам.

Режимы адъювантной системной терапии

Химиотерапия
Адъювантная / Неоадъювантная

Системный характер патогенеза РМЖ (B.Fisher, 1993)
30% больных ко времени выявления первичной опухоли имеют клинически определяемые отдаленные метастазы
Из оставшихся 70%, около половины могут быть излечены успешно только локальными методами
Остальные больные (30-35%) имеют уже оккультные микрометастазы, которые в дальнейшем манифестируют клинически
Таким образом, более 60% больных имеют либо клинически определяемые, либо скрытые микрометастазы уже к моменту выявления

Основные цитостатики в лечении РМЖ

Цели назначения неоадъювантной химиотерапии
Проведение системной терапии у условно неоперабельных больных с целью достижения регрессии опухоли для проведения оперативного лечения, а также системного воздействия, направленного и на возможные микрометастазы
Проведение системной терапии у операбельных больных с целью уменьшения величины опухоли для более благоприятных условий проведения органосохраняющих операций

Рак молочной железы до начала неоадъювантной ХТ

Та же больная после неоадъювантной ХТ

Рак молочной железы до начала неоадъювантной ХТ

Та же больная после неоадъювантной ХТ

полный ответ - 100% исчезновения всех проявлений опухолевого процесса (первичной опухоли и регионарных метастазов)
частичный ответ – уменьшение опухоли на 50% и более
стабилизация - уменьшение опухоли менее чем на 50%
прогрессирование – увеличение опухоли на 25% и более
Степени ответа опухоли на проводимое предоперационное лечение

Показатели 10-летней общей выживаемости больных местно-распространенным РМЖ в зависимости от величины клинического регресса опухоли после неоадъювантного лечения (p < 0,05)

Частота местных рецидивов у больных, достигших полной клинической ремиссии (cCR) на неоадъювантной химиотерапии, с последующим хирургическим вмешательством или одной лучевой терапией (без операции)

Безметастатическая и общая выживаемость у больных, достигших полной клинической ремиссии в результате неоадъювантной химиотерапии, в группах с одной лучевой терапией (без операции) или хирургическим вмешательством

Дизайн исследования:
«Неоадъювантная химиотерапия FAC» против
«Адъювантная химиотерапия FAC»

Общая выживаемость первично-операбельных больных РМЖ в зависимости от проведения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии (p > 0,5)

Таргетная терапия

В 20-30% случаев рака молочной железы выявляется гиперэкспрессия HER-2/neu
HER-2/neu+ коррелирует с плохим клиническим прогнозом: уменьшение общей и безрецидивной выживаемости
HER-2/neu – важный предсказательный фактор эффективности химиотерапии и эндокринотерапии при раке молочной железы
Значение гиперэкспрессии HER-2/neu

Гиперэкспрессия
HER-2 neu предсказывает плохой прогноз при раке молочной железы II - III стадии

Отбор больных для лечения
Трастузумабом
Иммуногистохимия
HER-2/neu 3+
FISH
HER-2/neu амплификация
HER-2/neu положительные

Определение HER-2/neu должно быть частью
рутинного клинического обследования
больных раком молочной железы

Трастузумаб в адъювантной терапии рака молочной железы

Выводы:
Использование комбинации Трастузумаба и таксанов при МРМЖ с гиперэкспрессией HER-2 значительно улучшает эффективность и общую выживаемость
Сегодня Трастузумаб в комбинации с таксанами рекомендован в качестве стандарта I линии лечения МРМЖ

HER-2 +, рецепторы эстрогенов (РЭ) и результаты эндокринотерапии
Гиперэкспрессия HER-2 neu предсказывает низкий результат применения Тамоксифена при метастазах рака молочной железы
Улучшение 5-летних результатов при применении Тамоксифена в адъювантной эндокринотерапии имеет место только при отсутствии гиперэкспрессии HER-2 neu

1989 - Napoleone Ferrara выделяет сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) как главный ангиогенный фактор
2004 – Бевацизумаб - первый антиангиогенный препарат, разрешенный FDA к использованию в качестве первой линии терапии в комбинации с химиотерапией

Бевацизумаб - первый антиангиогенный таргетный препарат - одобрен в 1 линии метастатического рака молочной железы

E2100: Рандомизация
В исследование было включено в общей сложности 722 пациентки

E2100: Бевацизумаб увеличивает выживаемость без прогрессирования в 2 раза
15
10
5
0

Бевацизумаб: увеличение однолетней выживаемости на 11%

Распадающийся рак молочной железы

Распадающаяся опухоль на разрезе

Та же больная после операции

Гигантская опухоль молочной железы

Опухоль той же больной, замещающая всю ткань молочной железы

Колоректальный рак
В большинстве современных исследований патогенез, клиника, диагностика и лечение рака толстой кишки трактуются совместно - для ободочной и прямой кишки, и чаще всего применяется термин -
колоректальный рак

Классификация колоректального рака (Dukes)
А - опухоль не выходит за пределы слизистой оболочки,
В1 - опухоль прорастает мышечную оболочку, но не серозу, и нет регионарных лимфометастазов,
В2 - прорастание всей стенки кишки, но без регионарных метастазов,
С1 - поражение регионарных лимфоузлов,
С2 - прорастание серозной оболочки и регионарное метастазирование,
D - отдаленные метастазы (в печень)

Операции при раке ободочной кишки
Правосторонняя гемиколэктомия
Резекция поперечной ободочной кишки
Левосторонняя гемиколэктомия
Операция по типу Гартмана

Адъювантная ХТ рака ободочной кишки
5ФУ – 425 мг/м кв. в/в 5 дней + Кальциумфолинат - 20 мг/м кв. в/в 5 дней. Повторные курсы каждые 4-5 недель. Лечение в течение 6 месяцев.
Кальциумфолинат – 500 мг/м кв. 2-часовая в/в инфузия.
5ФУ – 500 мг/м кв. в 1, 8, 15, 22, 29, 36 день в/в струйно через час после начала инфузии Кальциумфолината. Повторные курсы через 2 недели. Всего 4 курса.
FOLFOX Оксалиплатин – 85 мг/м кв. 2-часовая в/в инфузия в 1-й день.
Кальциумфолинат – 200 мг/м кв. 2-часовая в/в инфузия в 1, 2 день.
5ФУ 400мг/ м кв. в/в струйно, затем 600 мг/ м кв. в/в 22-часовая инфузия в 1, 2 день. Повторные курсы каждые 2 недели в течение 6 месяцев.

Радикальные операции при раке прямой кишки
Внутрибрюшная резекция прямой кишки
Внутрибрюшная резекция прямой кишки с наложением искусственного ануса (операция Гартмана)
Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки
Брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной через сфинктер

Преимущества неоадъювантной ХЛТ при раке прямой кишки
Значительное уменьшение размеров опухоли и повышение ее резектабельности за счет элиминации перитуморозного воспалительного вала (downsizing, pCR or cCR)
Угнетение биологической активности опухолевых клеток, и, как результат, снижение частоты местных рецидивов заболевания и уменьшение частоты имплантационного метастазирования

Капецитабин + Оксалиплатин + лучевая терапия
в лечении рака прямой кишки
1 21 31 32 33 34 35 38
День
Оксалиплатин
130 мг/м2
в виде 2-часовой инфузии
(1, 21 дни)
Капецитобин
1,250мг/м2 два раза в день
Дни 1–14
Перерыв
Дни 22–35
Крупнофракционная предоперационная ЛТ (СД-25 Гр за 5 дней )
2 цикла
Операция

Лечебный патоморфоз

Адъювантная ХТ при раке прямой кишки
5ФУ – 500 мг/м кв в/в ежедневно в 1 по 5 день и с 36 по 40 день
+
ЛТ – 45 Гр (по 1,8 Гр) в течение 5 недель с дополнительным локальным облучением ложа опухоли в дозе от 5,4 до 9 Гр начиная с 64 дня
+
5ФУ - 225 гр/м кв в день длительная в/в инфузия одновременно с ЛТ в 64 по 105 день
+
5ФУ – 500 мг/м кв в/в ежедневно в 134 по 138 день и с 169 по 173 день

Дизайн исследования Бевацизумаб ± 5-ФУ/Кальциумфолинат (КФ) при метастатическом КРР
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:

Общая выживаемость Бевацизумаб ± 5-ФУ/ Кальциумфолинат при метастатическом КРР
Вероятность
5-ФУ/КФ + Бевацизумаб 16.6 мес.
5-ФУ/КФ + плацебо 12.9 мес.
Общая выживаемость (мес.)
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23
12.9
16.6

Выживаемость без прогрессирования Бевацизумаб ±
5-ФУ/ Кальциумфолинат
при метастатическом КРР
p=0.0002
Вероятность отсутствия
прогрессирования
Выживаемость без прогрессирования (мес.)
5-ФУ/КФ + Бевацизумаб 9.2 мес.
5-ФУ/КФ + плацебо 5.5 мес.
5.5
9.2
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23

Дизайн исследования FOLFOX4 ± Бевацизумаб при метастатическом КРР (II линия)
Giantonio BJ, et al. Presented at: 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium; 27–29 January 2005; Hollywood, Fl. Abstract 169a.

Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
Общая выживаемость FOLFOX-4 ± Бевацизумаб (II линия)

Опухоли билиопанкреатодуоденальной зоны
Рак поджелудочной железы (РПЖ)
Первичный гепатоцеллюлярный рак печени (ГЦР)
Рак желчных протоков (холангиоцеллюлярный рак, ХЦР) и рак желчного пузыря (РЖП)
Рак печеночно-поджелудочной ампулы (Фатерова сосочка)

РПЖ: химиотерапия vs поддерживающая терапия

РПЖ: эффективность некоторых цитостатиков
5-фторурацил: 0-67% (15%);
Митомицин С: 27%;
Доксорубицин: 13%;
Эпирубицин: 13-37%;
Стрептозотоцин: 8-10%;
Метилнитрозомочевина: 13%.

5-фторурацил при РПЖ
предпочтительны длительные инфузии
использование модуляторов (Кальциумфолинат) не улучшает отдаленных результатов лечения

Комбинации на основе
5-фторурацила при РПЖ

Эффективность новых цитостатиков при РПЖ

Комбинации на основе гемцитабина (Г) при РПЖ

Гемцитабин vs гемцитабин + 5-фторурацил при РПЖ

Гемцитабин в монотерапии vs комбинации на основе гемцитабина
Reni M, 2004

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР)
10-25% больных являются операбельными;
более чем у 80% больных, перенесших радикальную операцию, в дальнейшем развиваются рецидивы;
продолжительность жизни диссеминированных больных исчисляется несколькими месяцами;
особенности ведения больных определяются:
наличием злокачественной опухоли;
серьезными нарушениями функции печени;
благоприятные прогностические факторы:
общее удовлетворительное состояние;
сохранная функция печени;
отсутствие портального тромбоза;
отсутствие цирроза печени;
возраст <60 лет.

Эффективность некоторых цитостатиков при ГЦР

Холангиоцеллюлярный рак (ХЦР) и рак желчного пузыря (РЖП)

Цисплатин + иринотекан
при раке билиарной системы
Цисплатин 30 мг/м2
иринотекан 150 мг/м2
16 больных;
Объективные эффекты – 37% (1 полная и 5 частичных регрессий);
Нейтропения III-IV ст. – 23%
1 и 14 дни
1 раз в 4 недели
Romano R, 2004

Рак Фатерова сосочка
Митомицин С – 15%
Митомицин С + ифосфамид – 25%
5-фторурацил + цисплатин – 31%

Неоадъювантная химиотерапия
Позволяет «подготовить» опухоль к хирургической резекции
ECF стандарт в Европе
В Великобритании исследование MAGIC показало достоверное увеличение показатели выживаемости (без прогрессирования процесса) при применении режима ECF (Эпирубицин, Цисплатин и 5-ФУ)
Клинические исследования продолжаются

Комбинация FAM
Классическая модификация режима

Комбинация EAP
Одна из первых комбинаций, которая несколько повысила эффективность палиативной ХТ по сравнению с режимом FAM или монотерапией 5-фторурацилом (эффективность — 40-60%,
в т. ч. 10-20% полных регрессий, а медиана выживаемости— 7-12 мес.

Комбинация EFP
Предлагается в качестве неоадъювантной ХТ.
Улучшает показатели операбельности.

Комбинация FLEP
Эффективность — 35-40%, полных регрессий — до 10%