Гастроинтестинальные и кожные нежелательные явления химиотерапии

Гастроинтестинальные
нежелательные явления

Оральный мукозит
James J Sciubba, David Goldenberg.
Oral complications of radiotherapy.
Lancet Oncol 2006; 7: 175–83

Химиопрепараты, ассоциированные
с развитием орального мукозита
Антиметаболиты: метотрексат, 5-фторурацил, цитарабин
Антрациклиновые антибиотики: доксорубицин, эпирубицин
Алкилирующие соединения (мелфалан)
Таксаны (доцетаксел)

Профилактика возникновения
орального мукозита
Чистка зубов два раза в день;
Использование зубной нити;
Полоскание полости рта после каждого приема пищи (хлоргексидин);
Палифермин (keratinocyte growth factor-1) 60 µg/kg в течении 3 дней до начала высокодозной химиотерапии по поводу онкогематологических заболеваний с последующем аутологической трасплантацией стволовых клеток и 3 дней после трасплантации (II);
Криотерапия 30 мин. в день для пациентов, получающих 5-ФУ (II);
Бензидамин (НПВС) для пациентов получающих лучевую терапию по поводу рака головы и шеи (I);
Низкоинтенсивная лазерная терапия (длина волны 650 nm и мощность 40 mW на 1 см2 (II) .

Криотерапия
39%
41%
Philip Riley; Martin G. McCabe. Oral Cryotherapy for Preventing Oral Mucositis in Patients Receiving Cancer Treatment.
JAMA Oncol. 2016;2(10):1365-1366. doi:10.1001/jamaoncol.2016.2680

Палифермин
Narges Gholizadeh, Masoumeh Mehdipoor. Palifermin and Chlorhexidine Mouthwashes in Prevention of Chemotherapy-Induced Mucositis in Children with Acute Lymphocytic Leukemia: a Randomized Controlled Trial.

Степени мукозита
-Гигиена полости рта
-Полоскание рта бензидамином, хлоргексидином раз в 2ч.
- По необходимости антифунгицидные препараты, лидокаин
См. 1 +
-Лидокаин для полоскания рта
-Контроль массы тела, при уменьшении >10%- парентеральное питание
см. 2+
Посевы с подозрительных участков
Антибиотики, антифунгицидные препараты
Парентеральное питание
-см. 3+
-Орошение полости рта р-ром соды ?
-Морфин 0.3 мг/кг
-Гидратационная терапия

Тошнота и рвота

Факторы риска
-Возраст (<50 лет)
-Женский пол
-Плохо контролируемая рвота на предыдущей ХТ
-Тревожные состояния
-Укачивания
-Курение
-Алкоголь
-Качество жизни (боль, слабость)
-Нарушение функции почек и печени

Типы рвоты, ассоциированной
с химиотерапией
Острая- в течении 24 ч. после введения химиопрепарата
Отсроченная- через 25-120 ч. после введения химиопрепарата
Неконтролируемая- возникает на фоне приема антиэметиков и требует дополнительного лечения
Рефрактерная- неэффективность профилактики и дополнительного лечения в предыдущих циклах химиотерапии

Условно-рефлекторная рвота- классический условный рефлекс на химиотерапию и/или сопутствующие ей манипуляции. Формируется, когда противоопухолевая терапия сопровождается тошнотой и рвотой. Риск ее развития увеличивается пропорционально числу проведенных курсов и может сохраняться в течение длительного времени после окончания химиотерапии. Ведущую роль в формировании условного рефлекса играет многодневная умеренная или тяжелая тошнота.
Типы рвоты, ассоциированной
с химиотерапией

Принципы противорвотной терапии
Обязательность проведения, начиная с первого курса химиотерапии.
Введение антиэметиков до начала введения первого цитостатика.
Применение наиболее эффективных стандартных противорвотных комбинаций.
Применение каждого антиэметика, входящего в комбинацию, в адекватных дозах.
Соблюдение адекватной продолжительности противорвотной терапии.
Соблюдение необходимых для сохранения эффективной концентрации интервалов между приемами антиэметиков.
Критерием эффективности противорвотной терапии- полное отсутствие рвоты и тошноты в течение 24 часов с момента введения противоопухолевых препаратов.

Разделение препаратов для внутривенного
введения по эметогенности
>90%
30-90%

Разделение препаратов для внутривенного введения по эметогенности
10-30%

Разделение препаратов для внутривенного введения по эметогенности
< 10%

Разделение по эметогенности препаратов, применяемых per os
>90%
30-90%
10-30%
>10%
10-30%

Профилактика острой тошноты и рвоты

Профилактика отсроченной тошноты и рвоты

Дозировки препаратов по
рекомендациям RUSSCO

Дозировки препаратов согласно
рекомендациям MASCC 2016

Степени тошноты и рвоты

Диарея
Основные препараты, ассоциированные с развитием диареи:
-Фторпиримидины (5-ФУ, капецитабин)
-Ингибиторы TOP1 (иринотекан)
-Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ (сорафениб, сунитиниб, акситиниб, эрлотиниб, гефитиниб и др.)

Оценка степени диареи

Дифференциальная диагностика

Клинический случай
Женщина 58 лет, обратилась по поводу стойкой диареи, неподдающейся лечению на фоне химиотерапии (5-ФУ, блеомицин, цисплатин, метотрексат) по поводу плоскоклеточного рака языка. Пять месяцев назад проводилась лучевая терапия, последний цикл химиотерапии закончился 22 дня назад. За четыре дня до госпитализации появилась диарея, сопровождающаяся спастическими болями в правой повздошной области, тошнота, сухость во рту и скудной примесью крови в кале. Принимала лоперамид, облегчения это не приносила, была вынуждена госпитализироваться. Температура 36.1, пульс 122 в мин., ЧД 16 в мин., АД 145/90.На второй день госпитализации температура 37.4, ЧСС 150, АД 130/90.
Robert E. Scully et al. Case reports of the Massachusetts General Hospital.
The New England Journal of medicine 1994

Гемограмма

КТ
Вечером третьего дня госпитализации появилась спутанность сознания, pH 7.39. На четвертый день температура 38.4, пульс 148, АД 125/70. Вечер четвертого дня пациентка отвечает только на болевые раздражения.

Оперативное вмешательство

Диагноз
Геморрагический колит с трансмуральным некрозом, асоциированный с энтерогеморагической E. coli O157:H7.

Задержка стула
Препараты, прием которых ассоциирован с возникновением задержки стула:
Винкаалкалоиды (винкристин, навельбин)
Ингибиторы TOP1 (иринотекан)
Антиметаболиты (гемцитабин)
Ингибиторы ароматазы (армидекс)
Антиандрогены (касодекс)
Соединения платины (карбоплатин, оксалиплатин)
Таксаны (паклитаксел)

Степени задержки стула

Препараты для лечения запоров

Алгоритм действия при 3-4 степени задержки стула

Гепатотоксичность

Таргетные препараты,
обладающие гепатотоксичностью

Диагностика
тщательный сбор информации о принимаемых препаратах, включая дозировку и длительность приема;
исключение вирусного, алкогольного, аутоиммунного гепатита и других патологических, при всегда необходимо помнить о возможности наложения действия лекарства на уже имеющееся заболевание печени;
динамический морфологический контроль.

Оценка степени гепатотоксичности

Лечение
На первом этапе гептрал вводят внутривенно, капельно или струйно, медленно в высокой дозе 1600 мг / сут (до устойчивой нормализации функционального состояния печени, обычно 2–3 недели) с последующим переходом на оральный прием в стандартной (800 мг / сут) или высокой (1600 мг / сут) дозе.
• При хронической печеночной недостаточности в период ремиссии необходимо принимать курсовые дозы S-аденозил-L-метионина 400–800–1600 мг / сутки, которые можно повторять (продолжительность курса лечения определяется врачом индивидуально).
• Следует отметить, что назначение S-аденозил-L-метионина патогенетически обосновано при затяжном течении лекарственного гепатита даже в отсутствие клинико-биохимического синдрома холестаза. Курсовые дозы – 400–800 мг / сут, продолжительность курса не менее 30 дней.
• Возможно применения S-аденозил-L-метионина как в монорежиме, так и в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой 10–15 мг / кг в 2–3 приема до разрешения холестаза.

Кожные нежелательные явления

Ладонно-подошвенный синдром

Профилактика
Проинформировать пациента о мерах профилактики и необходимости незамедлительного обращения к врачу при появлении первых признаков ЛПС или ЛПКР.
Проводить осмотр кожи ладоней и подошв на каждом визите пациента.
При выявлении факторов риска (гиперкератоз, экзема, грибковые заболевания и др.) пациент должен быть осмотрен совместно с дерматологом для определения сопутствующей терапии.

* Взято из презентации к.м.н. Кононенко И.Б. «Коррекция ладонно-подошвенного синдрома и ладонно-подошвенной кожной реакции»

* Взято из презентации к.м.н. Кононенко И.Б. «Коррекция ладонно-подошвенного синдрома и ладонно-подошвенной кожной реакции»

Ладонно-подошвенный синдром
Химиотерапия
Таргетная терапия
Выделение препаратов потными железами;
Прямое цитотоксическое действие;
Кожа ладоней и стоп часто травмируется ? воспаление.
-Повреждение и гибель
кератиноцитов (Flt3, PDGFR, RET;
-Нарушение трофики (VEGF, PDGFR);
-Кистозные изменения
апокриновых желез;

Симптоматика

Таргетная терапия
Химиотерапия
ЛПС
-Симметричное
-Генерализованная эритема, отек
-Чаще ладони
-Дизестезия
-Ассиметричное
-Локальная эритема, плотные волдыри с гиперкератозом в центре
-Чаще стопы
-Дизестезия, гиперкератоз
-Феномен Фебнера- поражение кожи в местах опоры и наибольшего трения

Степень ЛПС

ФАКТОРЫ РИСКА
• противоопухолевый препарат, доза, длительность инфузии, комбинация двух и более препаратов;
• возраст < 65 лет;
• женский пол;
• нарушения почечной функции;
• нарушение печеночной функции;
• сопутствующие кожные заболевания (себорея, гипергидроз, дерматиты);
• алкоголизм;
• перегревание тела (горячие водные процедуры, активная физическая нагрузка, климат);
• повышенная кровоточивость;
• ожирение (повышенное давление на подошвы, трение в местах физиоло- гических складок, сгибов).

Лечение

Лечение осложнений

Редукция доз химиопрепаратов

Редукция доз таргетных препаратов

Сыпь

Сыпь
Акнеиформная сыпь
Макуло-папулезная
Ингибиторы EGFR, BRAF
Ингибиторы MEK

Профилактика сыпи на фоне
применения EGFRi

Степени кожной сыпи

Редукция дозы BRAFi и MEKi на фоне комбинированной
терапии метастатической меланомы
Акнеиформная- необходимо следовать общим рекомендациям по изменению дозы препарата Котеллик, лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик
Макуло-папулезная сыпь- лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы; лечение вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена.

Зуд

Экзема и ксеродермия
Препараты, вызывающие экзему:
Анти-EGFR (цетуксимаб, панитумумаб)
Низкомолекулярные ингибиторы EGFR (гефитиниб, эрлотиниб)
Низкомолекулярный ингибитор HER2 (лапатиниб)

Степени экземы

Лечение экземы
Смягчающие средства используется при сухости кожи кистей и стоп, на кожу туловища.
Для лечения инфицированных трещин применяют мази с антибиотиком в качестве местного антисептика и репаранта тканей.
Салициловая кислота, 50 %-ный пропиленгликоль (при трещинах).
Глазные капли, применять согласно инструкции при сухости роговицы.
Бетаметазон 1-2 мл в / м при выраженном зуде (III-IV степени) на 2-и–3-и сутки после введения моноклонального антитела.

Фоточувствительность

Степени фоточувствительности
Препараты: ингибиторы BRAF, иматиниб, вандетаниб

Кератоакантомы

Алопеция
A-C, D-E Прогрессирование алопеции с 12 по 20 неделю на фоне приема дабрафениба
F- потеря волос на латеральной части левой брови