Группы препаратов, влияющих на систему гемостаза. (Лекция 3)

План к лекции «Основные группы препаратов, влияющих на систему гемостаза»
Классификация препаратов, понижающих свертываемость крови
Препараты, влиющие на дезагрегантную функцию тромбоцитов
Препараты с ангиопротекторным эффектом
Новые оральные антикоагулянты, представители, механизм действия, преимущества перед другими антикоагулянтами
Общие принципы лечения при патологии гемостаза
Лечение ДВС-синдрома
Применение рекомбинантных препаратов

Препараты, понижающие свёртываемость крови
Дезагреганты (ацетилсалициловая кислота, плавикс, тиклид, клопидогрель, и др.) Антикоагулянты
прямые (гепарин, НМГ и синтетические полисахариды, прямые ингибиторы тромбина – гирулог, ксимелагатран)
непрямые (кумарины – варфарин и индандионы)
Препараты комплексного действия с ангиопротекторным эффектом и влиянием на гемореологию (сулодексид, вазопростан, пентатлон , детролекс и др.)
Тромболитики (стрептокиназа, альтеплаза, урокиназа,
препараты ТПА – актилизе, ретеплаза)

1. Ингибиторы функции тромбоцитов, из которых для пролонгированного эффекта используются ацетилсалициловая кислота и тиенопиридины – клопидогрель (плавикс).
2. Препараты антикоагулянтного действия
2.1. Антикоагулянты гепаринового ряда, к которым принадлежит нефракционированный гепарин (НГ) и его фракции – низкомолекулярные гепарины (НМГ) - фраксипарин, фрагмин, клексан.
Реализуют свои свойства в комплексе с физиологическим антикоагулянтом – антитромбином III и обладают анти-IIa и анти-Ха действием.
2.2. Синтетические пентасахариды (фондапаринукс или арикстра, санорг и др.), образующие комплекс с АТ III и ингибирующие целенаправленно Xа фактор свертывания.
2.3. Ингибиторы синтеза в печени витамин-К-зависимых факторов свертывания (факторов VII, X, IX и II), к которым принадлежат кумарины (варфарин, синкумар, пелентан). Эти препараты условно обозначаются также как антикоагулянты непрямого действия (АНД).
2.4. Прямые ингибиторы тромбина, к которым относятся гирудин и его производные (гирулог и др.), а также препараты мелагатрановой группы (мелагатран и ксимелагатран).
3. Средства, ослабляющие метаболические и воспалительные повреждения сосудистого эндотелия. К этой разнородной группе относятся поливитаминные препараты, устраняющие гипергомоцистеинемию (Ангиовит и др.); нормализующие липидный обмен (статины и фибраты); средства, повышающие синтез в эндотелии оксида азота (L-аргинин) и ингибирующие образование эндотелина-1; препараты, уменьшающие действие провоспалительных агентов (белков острой фазы, интерлейкинов и др.) на эндотелий.
4. Тромболитические препараты, используемые для растворения свежих тромбов и эмболов.(стрептокиназа)
Современные антитромботические препараты

Антиагрегантные препараты
Основные группы:
Аспирин-ингибитор циклооксигеназы, за счет чего снижается содержание тромбоксана В2. Также аспирин блокирует реакцию высвобождения тромбоцитов, вещества которых вызывают агрегацию. Необходимо перед назначением выяснить есть ли резистентность к препаратам аспирина.
Индометацин-ингибитор тромбоксансинтетазы
Пирацетам, сулоктон-ингибитор высвобождения тромбоцитарных компонетов
Тиенпиридины :Тиклопедин, клопидогрель - блокаторы АДФ-рецепторов, вследствие чего предупреждают возникновение внутриклеточных сигналов, ведущих к активированию ГП тромбоцитов.
Дипиридамол, трентал-ингибитор фосфодиэстеразы
Амбициксимаб, ксемилофибан-блокаторы ГП рецепторов тромбоцитов

Препараты, влияющие на функцию тромбоцитов
Неселективные ингибиторы циклооксигеназы – АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (аспирин), КАРДИОМАГНИЛ, ТРОМБО-АСС.
Селективные ингибиторы тромбоксансинтетезы – индометацин, напроксен, плавикс
Ингибиторы высвобождения тромбоцитарных компонентов – пирацетам , сулоктон, курантил
Блокаторы АДФ-рецепторов – клопидогрел, зилт тиклид
Ингибиторы фосфодиэстеразы (цАМФ-модуляторы) – дипиридамол, трентал,
Блокаторы гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов - абциксимаб, ксемилофибан
Антагонисты кальция

ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ ЗА ЛЕЧЕНИЕМ АНТИАГРЕГАНТАМИ
МЕТОД:
АДФ-агрегация
Адреналин агрегация
ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ
Преимущественное подавление агрегации под действием ингибиторов рецепторов АДФ; препараты тиклид, клопидогрел
Преимущественное ингибирование агрегации под действием аспирина
и его аналогов (кардиомагнил, тромбоасc), механизм действия которых основывается на ингибировании циклооксигеназы (СОХ – 1)

Развитие сосудистых осложнений у пациентов, длительно принимающих аспирин
• Частота 10-20%
Неспособность подавлять агрегацию тромбоцитов за счет недостаточного ингибирования продукции тромбоксана А2, выявляемая посредством лабораторных методов
• Частота 5-45%
Лабораторная (биохимическая) аспиринорезистентность
Клиническая аспиринорезистентность
Отсутствие эффекта аспирина

Препараты
с ангиопротекторным эффектом
Вессел Дуэ Ф (Сулодексид) относится к системным препаратам, принадлежащих к группе «гепариноидов». Оказывает комплексное влияние на стенки сосудов, а также на различные звенья системы гемостаза-свертываемость, вязкость, адгезию и агрегацию тромбоцитов, фибринолиз.
Действие сулодексида: Вазопротекторный эффект, Гиполипидемическое, антисклеротическое

Тромболитическая терапия
Эффект от тромболитических препаратов (стрептокиназа, актилазе) основан на способности генерировать образование плазмина из плазминогена в системе кровообращения или в тромбе. При этом ингибиторы плазмина потребляются быстрее, чем он сам. Возникает литическое состояние, в ходе которого растворяется фибрин, фибриноген и факторы свертывания. Необходимо учитывать развитие геморрагических осложнений. Поэтому необходимо определение в ходе терапии это: плазминоген, Д-димер, тромбиновое время и концентрация фибриногена.
Фибринолитические средства вводят в периферическую вену или непосредственно в лёгочную артерию ( Стрептокиназа по 250 000 ME в/в в течение 30 мин, затем — 100 000 МЕ/ч в течение 1 сут •
Урокиназа по 4 400 ME в течение 30 мин, затем — 4 400 МЕ/кг/ч в течение 12-24 ч)

Коррекция реологических и коагуляционных свойств крови проводится по следующим принципам:
Умеренная нормоволемическая гемодилюция (осуществляется в/в инфузиями реополиглюкина , раствора глюкозы, альбумина)
Применение антиагрегационных препаратов (аспирин, курантил, трентал, тиклид, плавикс, никотиновая кислота, которая также обладает дезагрегирующими свойствами)
В послеоперационном периоде и консервативно в качестве антикоагулянтной терапии применяется: фрагмин, фраксипарин, клексан
Непрямые антикоагулянты:фенилин, синкумар, пелентан
Гепариноиды : Вессел Дуэ Ф (сулодексид)
Витамины: витамины группы В, фолевая кислота, ангиовит

Новые оральные антикоагулянты Дабигатран (продакса)
Ингибирует тромбин.
Биодоступность 6%.
Мах время достижения -2часа.
Выведение почками 80%.
Назначение фиксированной дозы,
Не требует мониторинга
Применяют: при профилактике ВТЭ, ОКС, протезировании клапанов, профилактике инсульта, профилактике рецедивов ВТЭ.
Может удлинять ПВ, но больше удлинение АЧТВ
При дозе выше 600нг/мл ТВ превышает чувствительность и не определяется

Селективный прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь. Биодоступность ксарелто-80%
Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Основными показаниями являются:
профилактика венозной тромбоэмболии, после проведения масштабных ортопедических операций в области нижних конечностей; профилактика инсульта, системной тромбоэмболии при фибрилляции предсердий неклапанного происхождения и т.д.
Новые оральные антикоагулянты
Ксарелто (ривароксабан)

Прямые оральные ингибиторы факторов свертывания
TF/VIIa
Xa
IIa
IXa
VIIIa
X
II
Va
дабигатран
Ривароксабан
Апиксабан
Эндоксабан
фибриноген
фибрин

Преимущества ПОАК по сравнению
с АВК/гепарином
Пероральный прием препаратов
Быстрый эффект
Безопасные фармакокинетические/фармакодинамические свойства препаратов
Широкое терапевтическое окно
Короткий период полувыведения
Незначительное влияние генетических факторов
Минимальное взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не требует постоянного мониторинга
Не требуют коррекции дозы

1. Заместительная терапия снижения физиологических антикоагулянтов, плазминогена, факторов свертывания с помощью СЗП или концентратов физиологических антикоагулянтов
2. Применение антиферментов при деструкции (по показаниям)
3. Трансфузии концентратов тромбоцитов (по показаниям, в т.ч. при массивных кровотечениях, прогрессировании тромбоцитопении)
4. При угрожающих жизни некупирующихся кровотечениях – применение препарата НовоСевен
Общие принципы лечения при патологии гемостаза

Высокая эффективность заместительной терапии
1.Концентратами антитромбина III (кибернин и др.) 2.Комплексом протеин С + антитромбин III
3.Комплексом протеин С + тромбомодулин + антитромбин III
4.Свежезамороженной плазмой - СЗП

Лечение ДВС-синдрома
Этиотропная терапия (быстрое и возможно более раннее устранение причины ДВС-синдрома - хирургический гемостаз, антибиотики, антидоты и др.)
Антитромбин III – один из основных первичных физиологических антикоагулянтов
Одноцепочечный гликопротеин
Мол. масса – 58 КД (424 аминокислоты)
Место синтеза - васкулярные и периваскулярные
ткани печени, почек и легких
Распределение в тканях - плазма (40%)
эндотелий сосудов (10%)
экстраваскулярно (50%)
Период полувыведения - около 65 ч.
Концентрация в плазме - 150-300 мкг/мл
Уровень активности - 80-120% (100% = 1MЕ/мл)
МИНИМАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ В ПЛАЗМЕ КРОВИ – 70%

ДВС-синдром
Состояния с потенциальным дефицитом активности антитромбина III
1.- острый и подострый ДВС-синдром (потребление)
2. - длительная или массивная гепаринотерапия обычным
гепарином
3. - повышенные потери АТ III при энтеропатии,
нефротическом синдроме, лечебном плазмаферезе
4. - прием гормональных контрацептивов
5. - лечение L-аспарагиназой
6. - нарушение синтеза АТ III (цирроз печени)
7. - врожденный дефицит АТ III (распространенность
1/2000-1/5000)

ДВС-синдром
Дозирование СЗП
Быстро в/венно капельно по 1-2 дозы (около 230-260 мл в дозе) 2-4 раза в сутки под контролем центрального венозного давления (общая суточная доза СЗП 800 и более мл или 15-20 мл/кг массы тела).
Скорость введения – 1 доза за 15-20 мин.
С одной дозой СЗП вносят 500-1000 ед гепарина.
Переливание СЗП должно, как правило, предшествовать пере-ливанию эритроцитов (если для последнего имеются показания),
в этом случае соотношение объемов трансузий примерно 3:1.
Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы, 1980.
Порядок действий трансфузиолога при острой массивной кровопотере –
Воробьев А.И., Городецкий и др. Острая массивная кровопотеря, 2001.

ДВС-синдром
Переливания СЗП в дозах от 800 до 2000 мл/сутки жизненно необходимо, поскольку в большинстве случаев позволяет достичь положительной клинической динамики процесса и восстановления активности физиологических антикоагулян- тов и плазминогена в крови. Недостаточные по объему трансфузии СЗП (менее 800 мл/сутки) в 2,4 раза увеличивают летальность при этой патологии.
Данные Федерального Академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза, Барнаул

ДВС-синдром
Показания для трансфузий концентрата тромбоцитов
Переливание концентрата тромбоцитов показано при снижении их уровня ниже 100x109/л, но только при появ-лении петехиальной кровоточивости (терапевтическая доза – 4-6 доз концентрата тромбоцитов); допускается исполь- зование клеток от нескольких доноров.
Порядок действий трансфузиолога при острой массивной кровопотере – из кн.: А.И.Воробьева и соавт. Острая массивная кровопотеря, 2001.
В случаях неуправляемых кровотечений, угрожающих жизни больного – в/венные введения препарата НовоСевен в дозах 60-90 мкг/кг

ДВС-синдром
Стрептококковый сепсис
с остеомиелитом и септическим
артритом.
Результаты обследования
Протеин С <5%
Протеин S 30%
AT III 38%
Злокачественная пурпура новорожденных
Приведено по данным P. Bolton-Maggs [Consultant Paediatric Haematologist Royal Liverpool Children’s Hospital (2003)]
Эффект от применения концентрата протеина С –
летальность снижается с 85% до 7%.
https://goo.gl/images/kRDcXv
https://goo.gl/images/jYTT3D
https://goo.gl/images/cpYJez

ДВС-синдром
Успех борьбы с ДВС-синдромом достижим при
достаточно быстрой, информативной диагностике, своевременном лечении и динамичном контроле за получаемым терапевтическим эффектом

Лечение при различных формах кровоточивости
Высокоочищенный препарат фактора VIII (лечение гемофилии)
FEIBA-активированный концентрат факторов протромбинового комплекса, в его состав входят факторы VII, IX, X. Его внутривенное введение активирует образование протромбинового комплекса

Используется в мире с 1995 года
В США объем продаж НовоСэвен в 2000 г. превысил объем продаж инсулина
2000 г.- НовоСэвен зарегистрирован в России
Ноябрь 2001 года – НовоСэвен включен в Перечень Жизненно важных лекарственных средств
1 мг = 1080 $, дозировка 40-120 мкг/кг.
Стоимость лечения одного взрослого пациента – 5 000-10 000 $
Препарат НовоСэвен® - рекомбинантный VII активированный фактор свертывания человека
https://goo.gl/images/gFUFKz

Период полувыведения 2,5 часа
Фасовка препарата
60 КМЕ/флакон (1,2 мг/флакон) + 2,2 мл воды для инъекций.
120 КМЕ/флакон (2,4 мг/флакон) + 4,3 мл воды для инъекций.
240 КМЕ/флакон (4,8 мг/флакон) + 8,5 мл воды для инъекций.
Потенцирующая комбинация НовоСэвен
с другими средствами
1) Трансфузии СЗП
2) Антифибринолитики
3) Концентраты факторов VIII или IX
Нежелательная комбинация
НовоСэвен + Концентраты
протромбинового
комлекса (Фейба)
Все побочные эффекты < 3%
Тромботические осложнения <0,5%
Гемотрансмиссивных вирусов (ВИЧ, гепатит и др.) нет

Механизм действия
НовоСэвена
Гемостатические эффекты НовоСэвена направлены на область повреждения сосуда.
В физиологических концентрациях НовоСэвен действует как активатор свертывания только в комплексе с тканевым фактором.
В фармацевтических концентрациях НовоСэвен способен повышать свертывание посредством связи с активированными тромбоцитами
.
Применяют при врожденном дефиците (гипопроконвертинемия), аутосомно-рецессивный признак
https://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php.

NovoSeven концентрат рекомбинантного активированного фактора VII.
В основе механизма гемостатического действия лежит активация 1-го этапа внешнего каскада, происходящая при контакте ТФ и факторов VII. Кроме этого, этот препарат в терапевтических концентрациях способен активировать фактор IX, X на мембране активированных тромбоцитов без участия ТФ.

Результаты применения препарата НовоСэвен при терминальных
формах кровоточивости (ДВС-синдром)
Б-я: В.Л.А., 33 года, рост 166 см., вес 79 кг. Беременность 3, роды 2
Находилась в отделении с 19.10.2004 по 5. 11.2004. Диагноз при поступлении:
Беременность 39 нед., головное предлежание, ХФПН, Гестоз легкой степени,
Варикозная болезнь нижних конечностей.
5.11. переведена в родильный зал, в связи с перенашиванием (Беременность 41-42 нед)
5.11. произошли роды крупным плодом 4119 г/56 см.
Послед отделился самостоятельно через 3 мин.
С 13 50 началось профузное кровотечение тёмной кровью без сгустков
Через 50 мин. родильница переведена в операционную. Кровопотеря до перевода в
операционную составила 1500 мл. Кровотечение продолжалась 50 мин.
Всего перелито СЗП 400 мл, кровезаменителей 1000 мл, контрикал 150 тыс.
1455 проведена операция лапаротомия, перевязка вн/подвздошной артерии,
Простая экстирпация матки без придатков.
Больной был введен НовоСэвен в 1850. Кровотечение прекратилось.

Результаты применения препарата НовоСэвн при терминальных
формах кровоточивости

Результаты применения препарата НовоСэвен при терминальных
формах кровоточивости (лейкозы)

https://goo.gl/images/4KSbQG
Б-я: С.В., 57 лет. Диагноз: Острый промиелоцитарный лейкоз

3
100
-//-
120
2
100
Уровень фактора VII, %
38
36
36
35
38
35
АПТВ, с
175,7
29,6
24,3
24,4
213,2
66,4
Протромбиновое время
с бычьим тромбопластином, с
26,0
11,3
7,6
8,0
32,0
11,3
Протромбиновое время, с
через 24 часа
через 180 мин
через 60 мин
через 30
мин
После введения «НовоСевэна»
До введения «НовоСевэна»
Контроль
Лабораторные методы
Результаты исследования больной Ш. с глубоким
дефицитом фактора VII до и после применения препарата
НовоСэвен во время родов
Геморрагических и каких-либо акушерских осложнений не было.
Родился здоровый мальчик без геморрагических проявлений.

АНТИТРОМБИН III
Концентрат АТIII, вирусинактивированный
ВАЖНЕЙШИЙ
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ
ИНГИБИТОР СВЕРТЫВАНИЯ
КРОВИ Упаковка: 500 МЕ/10мл, 1000 МЕ/20мл
каждая упаковка укомплектована всем необходимым для приготовления
раствора и введения (иглы, шприцы и т.д.)
Хранение: 3 года при 2-8oC
Тромбате, фирмы Байер, Цепротин, фирмы Бакстер

ПРОТЕИН С
Цепротин, фирмы Бакстер
Концентрат протеина С
вирусинактивированный
Упаковка: 500 МЕ и 1000 МЕ
Показания к применению:
Ситуации при врожденном и приобретенном
дефицитом протеина С
(варфариновые некрозы и др.)
Эффект применения при злокачественной пурпуре новорожденных – летальность снижается с 85% до 8-10%.