Холиномиметики

Источники информации
1. Лекции
2. Учебник
3. Интернет
4. Справочники:
«Справочник М.Д. Машковского»
«РЛС»

Холиномиметические средства
2. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
2.1. НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
2.1.2. Лекарственные вещества, влияющие на перифирическую нервную систему
2.1.2.1. Средства, влияющие на холинергические синапсы

Лекция № 4
для студентов специальности МБХ
Холиномиметические средства
(парасимпатомиметики)

План лекции:
Анатомо-физиологические особенности эффекторного звена вегетативной и соматической рефлекторных дуг.
Локализация М- и N-холинорецепторов
Холинергический синапс (в 1921 г. Отто Леви показал, что АХ образуется в организме животных и является химическим передатчиком (медиатором) возбуждения в окончаниях парасимпатических нервов).
Характеристика группы: классификация, механизм действия, эффекты, применение, индивидуальные особенности препаратов.
М-холиномиметики
N – холиномиметики
МN -холиномиметики

Периферическая нервная система

Холинергический синапс

Ацетилхолин-хлорид
Синтезирован как химическое соединение в 1867 г. А. Байером (Иоганн Фридрих Вильгельм Адольф фон Байер)
Оказывает дозозависимый эффект: от стимуляции М-ХР до стимуляции М и N-ХР.
0,1-0,5 мкг/кг воздействует на М-ХР и вызы­вает эффекты возбуждения парасимпатической системы;
2-5 мкг/кг воздействует на М- и Н-ХР, при этом Н-холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы
Быстро разрушается холинэстеразами
Используют в экспериментальной фармакологии.

Механизмы сопряжения
M1, M3, M5 активируют фосфолипазу С (Фл-C) →↑ высвобождению вторичных мессенджеров - инозитол 3-фосфата (ИФ3) и ДАГ;
M2, M4 подавляют активность АЦ-азы → ↓ внутриклеточного уровня цАМФ →↑ активация К-каналов.

Типы и локализация М-холинорецепторов

Механизмы сопряжения
N-ХР
Для открытия ионных каналов необходимо связывание АХ с 2α-субъединицами N-ХР → приводит к открыванию канала → В течение миллисекунд ↑ проницаемость для Na\ К+и Са2+ (через 1 канал мембраны скелетной мышцы проходит 5-107 Na+/сек) → ионы Na+ проникают внутрь клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны.

Типы и локализация N-холинорецепторов

Холиномиметики:
классификация

Средства, стимулирующие
М-холинорецепторы
(М-холиномиметики)
Пилокарпин - алкалоид, выделенный в 1875 году из растения пилокарпус.
Ацеклидин (соединение третичного азота).
Amanita muscaria (мухомор) содержит мускарин (не проникает в ЦНС) и третичные амины: иботеновую кислоту и мусцимол, которые действуют на ЦНС

Признаки отравления :
Резкое потоотделение, слюнотечение,
тошнота, рвота, болезненное усиление перистальтики, диарея,
выраженная брадикардия, бронхоспазм → одышка, цианоз,
сужение зрачков и спазм аккомодации
бред, галлюцинации, паническая реакция, беспричинный смех, неадекватная реакция на окружающее,
судороги, потеря сознания.
Неотложная помощь при отравлении мухомором:
Промывание желудка до чистой воды
Назначение солевых слабительных (25 - 30 г магния или натрия сульфата в 2 - 3 стаканах воды) и активированный уголь 1г/кг.
Конкурентный антагонист – в/в (п/к) введение 0,1 % р-ра атропина сульфата – по 2 мл каждые 10 мин (до появления сухости во рту и расширения зрачков)
Психомоторное возбуждение устраняется назначением → 2,5% раствора аминазина (1 – 2 мл в 20 мл 40% раствора глюкозы внутривенно), оксигенотерапия.
ОТРАВЛЕНИЯ МУХОМО­РОМ и др. М-х/м

Формы выпуска:
Pilocarpinum
1% р-р (гл.кап.)
во фл. по 5 и 10 мл и
тюбик-кап. по 1,5 мл;
1% р-р с метилцеллюлозой (Pilocarpinum cum Methylcelluloso) во фл. по 5 и 10 мл;
1% и 2% гл. мазь по 10 г (изготовлена в аптеке);
пленки глазные с содержанием пилокарпина гидрохлорида 0,0027 г в упаковке по 30 штук.

Вызывают сокращение циркулярной мышцы
сужение зрачка (миоз - от греческого - myosis - закрывание);
↑ угол передней камеры глаза (оттягивается корень радужки), ↑проницаемость трабекулярной зоны → улучшает отток водянистой влаги из глаза и ↓ внутриглазное давление.
Миоз начинает проявляться приблизительно через 10-30 мин, снижение ВГД – спустя 1 час.
Продолжительность миотического эффекта 4-8 часов,
гипотензивного – 4-12 часов.
М-хм. Местное действие :

2. вызывают сокращение ресничной (цилиарной) мышц (спазм аккомодации) → расслабляет циннову связку и ↑ кривизну хрусталика → хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль видит плохо – искусственная близорукость).

ПОКАЗАНИЯ:
КУПИРОВАНИЕ ГЛАУКОМАТОЗНОГО КРИЗА. Инстилляция в конъюнктивальный мешок 1% раствора: в 1-й час - каждые 15 минут, во 2-й час - 2 раза, затем - 1 раз через 4 часа. → снижение внутриглазного давления на 25-26%. Начало эффекта - через 30-40 мин, достигает максимума через 1.5-2 ч и продолжается в течение 4-14 ч.
КУРСОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГЛАУКОМЫ. Вводят по 1–2 капли 1 % раствора 3-4 раза в день, Системы с длительным высвобождением пилокарпина обеспечивают контроль внутриглазного давления в течение 1 сут,
Устранение мидриатического действия атропина, гоматропина, скополамина и др.
НЭ:
задние синехии (сращения радужки с хрусталиком),
возможно фиброзное перерождение внутриглазных мышц,
необратимый миоз,
повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияние),
нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа при плохом освещении)

Ацеклидин (Aceclidinum)
Показания:
послеоперационная атония ЖКТ и детрузора мочевого пузыря, пониженный тонус матки и кровотечения в послеродовом периоде;
в офтальмологии – для понижения внутриглазного давления при глаукоме.
Побочные действия: слюнотечение, потливость, понос.
Противопоказания: стенокардия, атеросклероз, бронхиальная астма, эпилепсия, гиперкинезы, беременность, желудочные кровотечения.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,2 % раствора N. 10,
Способ применения:
вводят п/к 1–2 мл 0,2 % раствора, повторяют 2 - 3 раза с промежутками 20 - 30 мин. ВРД – 0,004, ВСД – 0,012.
В офтальмологии применяют 3–5 % глазную мазь.

никотин
Типичным представителем, возбуждающим как периферические так и ЦНС N-ХР, является никотин.
Действие никотина двухфазно - возбуждение (I фаза) N-ХР сменяется угнетением (блокадой) N-ХР (II фаза):
малые дозы возбуждают,
большие угнетают N-ХР.
«Никоретте» , «Никотинел ТТС»(содержат никотин).
N-холиномиметики
(ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)

Никотин
Выделен в 1928 г. из табака (завезен в Европу в XVI в.).
Химическая формула описана в 1843 г.
Впервые синтезирован в 1893 г.
Симптомы острого
отравления никотином
слюнотечение, тошнота, рвота,
побледнение кожных покровов,
учащение пульса, ↑ АД
общая слабость, головокружение, головная боль, шум в голове и ушах.
нарушается сознание, возможны судороги.
Вслед за возбуждением наступает состояние резкой заторможенности, сопровождающееся
расширением зрачков,
падением пульса,
прекращением сердечной деятельности,
остановкой дыхания.
Неотложная помощь при отравлении
При нарушении дыхания – длительное ИВЛ;
при остановке сердца - введение адреналина (0,5-1 мл 0,1% раствора).
При возбуждении - успокаивающие средства.
При судорогах – в/в диазепам (2-4 мл 0,5 % раствора)

Хроническое отравление
атрофические изменения слизистых верхних дыхательных путей и десен, изъязвления,
повышенная потливость, дрожание,
Пищеварительная система
слюнотечение, желудочная гиперсекреция и другие вегетативные расстройства.
Сердечно-сосудистая система
Сужение сосудов кожи, внутренних органов,↑ АД.
↑ адгезивной способности тромбоцитов.
↑ работы сердца и потребности миокарда в кислороде. Возможны аритмии.
приступы мигрени,
коронароспазм (так называемая «табачная грудная жаба»)

N-холиномиметики
(ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
возбуждают N-ХР синокаротидного клубочка → регулируют функционирование Na/К-насоса.
возбуждая N-ХР на окончаниях каротидного нерва, создает поток импульсов для рефлекторной стимуляции ДЦ (по нерву Геринга) →↑частота и глубина дыхательных движений и СДЦ.

Н-холиномиметики
В 1921 году было обнаружено стимулирующее влияние на дыхание алкалоида лобелина и этот препарат нашел применение в качестве «дыхательного аналептики».
Показания:
ослабление или рефлекторная остановка дыхания (отравление угарным газом), асфиксия новорожденных.
шок, коллапс (Лобелин, возбуждая центр вагуса в продолговатом мозге → ↓ЧСС и АД. Позже ↑АД из-за стимуляции н-холинорецепторов хромаффинной ткани надпочечников (↑ выброса адреналина) и симпатических ганглиев (↑ симпатической импульсации к сердцу и сосудам).
Цитизин обладает только прессорным влиянием
для отвыкания от курения - ослабить выраженность абстинентного синдрома при отказе от курения
Побочные действия:
возбуждение рвотного центра (тошнота, рвота),
замедление сердечного ритма, остановка сердца,
угнетение дыхания,
судороги.
Противопоказания:
тяжелые поражения ССС
остановка дыхания при истощении дыхательного центра

Cytisinum
Таблетки, п/о по 1,5 мг, уп. 50 шт
Пластырь-ТДТС (125 мг/30 см2). Дозу подбирают индивидуально, разрезая ТДТС на соответствующие части, длительность разовой аппликации 2–3 дня.
Пленки — наклеивают на десну или слизистую оболочку защечной области 4–8 раз в сутки в первые 3–5 дней

Ацетилхолин
КарбахолПКУ (Карбахолин)
капли глазные 3%; флакон (флакончик) 10 мл;
для лечения глаукомы
Внутрь и в инъекциях препарат никогда не используется в результате значительной токсичности !
М-, N-холиномиметики, в т.ч. антихолинэстеразные средства

АХЭ средства

способен создавать пространственный блок анионного центра и эстеразного центра фермента ацетилхолинэстеразы, что вызывает её инактивацию. В результате этого фермент не может гидролизировать ацетилхолин и всинапсах нервной системы создается гиперконцентрация нейромедиатора
АХЭ средства
(1922) Леви и Навратил показали, что физостигмин инактивирует фермент (ацетилхолинэстеразу),

Эффекты воздействия АХЭ средств на органы, имеющие
М-холинорецепторы
Периферические эффекты:
миоз
↑ тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ,
↑ тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников.
↑ секреторную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых
↓ ЧСС и обладают тенденцией к ↓АД
Центральные :
Улучшение когнитивных функций – при болезни Альцгеймера и других старческих деменциях важную роль играет нарушение («дефицит») холинергической иннервации в ЦНС
Nм-холинорецепторы
Улучшают нервно-мышечную передачу: остаточные явления после полиомиелита, параличей, невритов, травм

Показания к применению обратимых блокаторов АХЭ
Глаукома (повышенное внутриглазное давление).
Атония гладких мышц кишечника, паралитическая кишечная непроходимость.
атония мочевого пузыря и мочеточников, нейрогенные расстройства мочеиспускания, связанные с функциональной недостаточностью сфинктера мочевого пузыря.
Для устранения действия антидеполяризующих миорелаксантов.
Миастения – слабость скелетной мускулатуры.
Последствия полиомиелита (вирусное инф. заболевание детей, сопровождается параличами и парезами), энцефалита (воспаление головного мозга),
Параличи и парезы после инсульта, травм мозга. ДЦП. Заболевания НС:
ЦНС: болезнь Альцгеймера («старческое слабоумие»), деменция при болезни Паркинсона.
Замедляют прогрессирование болезни Альцгеймера,
уменьшает выраженность ↓когнитивных симптомов,
корректируют поведенческие нарушения: апатия, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения.

карбофос, хлорофос, метафос, тиофос
Отравляющие вещества:
Зарин, Зоман,
Табун, Фосфорилтиохолины
Патогенез - необратимое ингибирование АХЭ →↑↑АХ с перевозбуждением М и N-хр ЦНС и периферических синапсов.

Смерть наступает в результате недостаточности дыхания, бронхоспазма и отека легких
Мускариновые эффекты
1) спазм зрачка (миоз);
2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота);
3) тяжелый спазм бронхов, удушье;
4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких – «булькание», хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка);
5) обильным потоотделением → кожа мокрая, холодная, липкая.
6) Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.
Никотиновые эффекты
гиперкинезы, подергивания мышечных волокон, сокращения отдельных групп мышц→ развитие клонических и тонических судорог,
общая слабость
психические нарушения
Симптомы отравления АХЭ веществами