Прямые антикоагулянты. Гепарин. Фармакокинетика. Механизм противосвертывающего действия. Особенности низкомолекулярных гепаринов

Антикоагулянты – вещества, снижающие образование фибриновых тромбов.
Антикоагулянты прямого действия – вещества, влияющие на факторы свертывания крови. Действуют in vivo и in vitro.

Гепарин - естественное противосвертывающее вещество образующееся в организме тучными клетками. Особенно большие количества гепарина содержатся в печени и легких.
Мукополисахарид, молекулярная масса равна 15000—20000 .
Содержит остатки серной кислоты, в связи с тем обладает выраженной кислотностью. В растворе несет на себе сильный отрицательный заряд, который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови.
Дозируют гепарин в единицах действия — ЕД. Об эффективности препарата судят по свертываемости крови.
Классификация
Препараты гепарина естественные (из тканей животных, путь введения парентеральный):
Нефракционный Гепарин натрий (НФГ)- в/в, п/к, в/м, инг., местно (Лиотон). Длительность действия 4—12 ч.
Фракционный низкомолекулярный до 7 тыс. дальтон (НМГ) (Надропарин кальций (Фраксипарин) - п/к; Эноксапарин - п/к;)
Синтетические аналоги гепарина:
Фондапаринукс - п/к
Ривароксабан - через рот

Механизм действия гепарина
Антикоагулянтное действие: связывается с «+» заряженным участком антитромбина III, переводит его в активную форму, которая угнетает следующие факторы свертывания крови - Xа, XIа, XIIа, ХIIIа, а также каллекреин и протромбин (фактор IIа). Угнетается переход протромбина в тромбин и переход фибриногена в фибрин.
Антиагрегантное: сорбируется на эндотелии и тромбоцитах - увеличивает их отрицательный заряд - в силу электростатического отталкивания препятствует адгезии тромбоцитов к сосудистому эндотелию и подавляет агрегацию тромбоцитов.
Фибринолитическое: в больших дозировках активирует фибринолиз: ↑ секрецию эндотелием активатора плазминогена - ускоряет переход профибринолизина в фибринолизин

Другие эффекты гепарина
Снижает сосудистую проницаемость: ↓ активность ф. гиалуронидазы
Противовоспалительное действие
Улучшает реологические показатели крови
Гиполипидемическое действие: ↓содержание в крови холестерина и атерогенных липопротеидов (ЛПНП)
Антиатеросклеротическое действие: препятствует отложению холестерина в стенке сосуда
Противоаллергическое действие: ↓ кооперацию Т и В лимфоцитов, ↓ включение иммунных ответов, связывает некоторые компоненты системы комплемента, удерживает гистамин в тучных клетках

Показания для нефракционного гепарина натрия (НФГ)
Профилактика и лечение тромбозов глубоких вен,
Тромбоэмболия легочной артерии,
Нестабильная стенокардия,
Инфаркт миокарда,
Для предупреждения тромбозов периферических артерий
Операции на сердце и кровеносных сосудах, в аппаратах искусственного кровообращения
ДВС синдром (новорожденные с дыхательной недостаточностью, уремией, тяжелыми гастроэнтеритами)
В комплексной терапии о. и хр. нефритов, бронхиальной астмы, коллагенозов
Местно при тромбофлебитах, отморожениях
Показатель эффекта гепарина:
Время свертывания крови (не более 25 мин)
АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время (35-45сек)

Побочные эффекты НФГ
геморрагии,
реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия),
тромбоцитопения,
гиперкалиемия (не следует применять совместно с ингибиторами АПФ);
при длительном применении — остеопороз.
синдром отмены (рикошетный тромбоз). Тактика отмены НФГ – постепенное снижение дозы без увеличения интервалов введения под «прикрытием» непрямых антикоагулянтов
Гепарин противопоказан при нарушениях свертывания крови, геморрагических диатезах, язвенной болезни, мочекаменной болезни, маточных и геморроидальных кровотечениях, после оперативных вмешательств.
Антагонистом гепарина является протамина сульфат. Он имеет свойства основания и несет на себе положительный заряд. Взаимодействуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нерастворимого комплекса. Вводят протамина сульфат внутривенно; 1 мг его нейтрализует 100 ЕД гепарина. (При передозировке НФГ и НМГ )