Злокачественная гипертермия: что мы можем и чего пока не можем в России

Острый жизнеугрожающий фармакогенетический синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, при котором в ответ на применение летучих ингаляционных анестетиков и деполяризующих миорелаксантов развиваются кальций-зависимая контрактура и гиперметаболизм скелетных мышц с исходом в рабдомиолиз и полиорганную недостаточность
Злокачественная гипертермия
(ЗГ, англ. Malignant Hyperthermia, MH)

История вопроса
1900-20 гг.– описательный этап; пример - так называемая «бледная гипертермия Омбреданна» (1929)
1960 год – Денборо и Ловелл, Lancet - сообщение о периоперационной гипертермии у молодого человека. Предположение о наследственном характере ЗГ

Эпидемиология
злокачественной гипертермии
Частота у взрослых
1 : 60,000 общих анестезий с применением триггеров
1 : 220,000 - ОА без сукцинилхолина
Абортивные и стертые формы -
1 : 4,500 общих анестезий
Частота у детей
1 : 15,000 общих анестезий с применением триггеров
Описаны случаи ЗГ в возрасте 5 месяцев
У мальчиков ЗГ бывает в 4 раза чаще

Триггерные агенты
злокачественной гипертермии
Галотан
Энфлюран
Изофлюран
Дезфлюран
Севофлюран
(Сукцинилхолин)
Диэтиловый эфир
Хлороформ
Декаметоний
Кофеин

Рианодиновый рецептор RyR1 – Са2+ канал СР

Мышечное сокращение
в норме и при ПЗГ

Патогенез злокачественной гипертермии

Анамнез при ПЗГ
Прямые указания на состояния, сходные с ЗГ, у самого больного или его кровных родственников во время или после анестезии, смерти «от наркоза» в семье, и, кроме того:
интенсивная физическая работа или высокая внешняя температура вызывают лихорадку, одервенение мышц или потемнение мочи,
необычные реакции на триггеры (кофе!)
высокая лихорадка при незначительных инфекциях,
отсутствие колебаний температуры в течение суток,
фебрильные судороги или «белая» гипертермия в детском возрасте,
спонтанные «судороги» и мышечная слабость,
избыток силы при слабой координации,
мышечная кривошея, косоглазие и птоз, врожденные грыжи, кифосколиоз, частые переломы
ряд генетически детерминированных заболеваний…

Считают, что ПЗГ связана с другими наследственными синдромами:
болезнью центрального стержня (термин: «кальциевые каналопатии», до 90% случаев обусловлены мутацией RyR1);
мышечными дистрофиями:
- Duchenne,
- Fukuyama,
- Becker;
синдромом King-Denborough;
другими миопатиями (синдромом Schwartz-Jampel, периодическим параличом, врождённой миотонией);
митохондриальной миопатией;
дефицитом АТФазы в СР;
дефицитом карнитин-пальмитиновой трансферазы и др….
Все согласны в том, что у пациентов с наследственными нейромышечными заболеваниями увеличен риск проявления симптомов ЗГ во время анестезии!

КЛИНИКА КРИЗА ЗГ
Быстрое увеличение РetCO2;
Тахикардия, наджелудочковые и желудочковые аритмии, остановка кровообращения;
Мышечная ригидность (MMS);
Гипертермия (скорость подъема!)

Частота проявления
симптомов криза ЗГ (%)

Рекомендации MHAUS (1994)
по лечению криза ЗГ
Прекращение подачи триггерного агента
Раннее применение дантролена 10-20 мг/кг
Коррекция нарушений КОС
Физическое охлаждение, лаваж полостей
Коррекция нарушений ритма
Коррекция электролитных нарушений
Профилактика развития ОПН

ДАНТРОЛЕН

Клиническая шкала вероятности диагноза ЗГ/ПЗГ
(Larach MG, Localio AR, Allen GC et al. Anesthesiology 1994, 80: 771−9)

Скрининг-тест: уровень КФК
Средние значения КФК при ПЗГ в покое превышают таковые у НЗГ-пациентов, НО:
И при ПЗГ уровни КФК могут быть нормальными,
более 10% пациентов, оцененных как НЗГ, имеют высокие уровни КФК.
Скрининг-тест на уровень КФК в покое пригоден для «сортировки» на предмет ПЗГ в отдельных семьях, но малочувствителен в популяции.

Генетический анализ крови – наименее инвазивный подход
Локус, кодирующий RyR скелетных мышц (галотан-чувствительный локус), расположен в 6 хромосоме после гена, кодирующего глюкозо-фосфат-изомеразу, и Н-гена, кодирующего антигены групп крови
Рецепторы скелетных мышц человека закодированы в q 13.1-13.2 регионе 19 хромосомы
В ПЗГ-семьях определено более 20 различных точечных мутаций RyR с частотой 2—10%
ДНК-маркеры ПЗГ расположены в различных областях хромосом

Галотан-кофеиновый контрактурный тест
Из m. quadriceps femoris под регионарной анестезией открытым способом берут биоптат с сохранением структуры волокон (хирургу ассистирует анестезиолог!)
Мышечный образец разделяют на отдельные пучки, которые растягивают между двумя электродами в растворе Рингера-Локка
Пучок стимулируют супрамаксимальным током
Регистрируют мышечные сокращения, возникающие в результате стимуляции
После уравновешивания в систему с помощью испарителя вводят галотан в нарастающих концентрациях
Такую же процедуру повторяют со вторым мышечным пучком, но с использованием вместо галотана кофеина

Галотан-кофеиновый контрактурный тест
(IVCT)
1
2
3
4
5

Оценка результата IVCT
После введения обоих тестовых веществ развивается мышечная контрактура ? подтверждение диагноза «ПЗГ»
Контрактура мышцы в обоих тестах отсутствует или не выражена ? ПЗГ отсутствует
Контрактура развивается либо только под действием кофеина, либо только под действием галотана ? пациента расценивают как подозрительного в отношении ЗГ (англ. MHE, MH Equivocal), и в целях безопасности ведут как ПЗГ

Если генетический анализ не выявляет ни одной из известных мутаций , проводят галотан-кофеиновый тест
в случае его отрицательного результата диагноз ПЗГ (и, соответственно, ЗГ в анамнезе) снимается;
в случае положительного результата кровь пациента направляется в генетическую лабораторию для секвенирования генома (анализа последовательности кодонов) и описания ранее неизвестной мутации.

Алгоритм диагностики ПЗГ:
что мы можем?

Безопасная анестезия у пациентов с ПЗГ
Индукция и поддержание общей анестезии без введения триггеров:
опиоиды,
барбитураты,
этомидат,
пропофол,
бензодиазепины,
закись азота,
недеполяризующие миорелаксанты
Регионарная анестезия:
местные анестетики как амидного, так и эфирного типов
После операции пациент должен находиться в ОРИТ в течение 4-6 ч – после малых операций и 24 ч – после больших вмешательств!

Возможные причины синдрома рабдомиолиза
Злокачественная гипертермия
Искусственное кровообращение
Применение сверхвысоких доз катехоламинов
Злокачественный нейролептический синдром
Серотониновый синдром
Применение статинов
Диэнцефально-катаболический синдром
Стероидный рабдомиолиз
«Синдром перетренированности»
Системные термические воздействия (перегрев/переохлаждение)
Синдром длительного сдавления/позиционной компрессии

Проблемы
Современная ингаляционная анестезия используется все шире
Нет официального специализированного консультативного центра по ЗГ
Проблема недостаточно широко и глубоко известна анестезиологам, в том числе детским
Не зарегистрирован дантролен – единственный специфический препарат для лечения криза ЗГ
Нет системы диагностики ПЗГ

Последние ситуации…
Первый случай криза на десфлуране
Криз у ребенка 4 месяцев
Ситуация в Белгороде

Что нам необходимо?
Создание специализированного центра с консультативными, методическими и образовательными задачами
Повторная регистрация в РФ дантролена
Образование анестезиологов!!!

Дантролен