Дизайн лікарських засобів. Оптимізація ліду (частина 1)

Содержание

Слайд 2

ОПТИМІЗАЦІЯ ВЗАЄМОДІЇ З МІШЕННЮ. SAR-ДОСЛІДЖЕННЯ

- Будова мішені і її функцї відомі (структурно-орієнтований

ОПТИМІЗАЦІЯ ВЗАЄМОДІЇ З МІШЕННЮ. SAR-ДОСЛІДЖЕННЯ - Будова мішені і її функцї відомі
дизайн)

- Будова мішені невідома (ліганд-орієнтований дизайн)

SAR-дослідження виявляють, які групи чи частини молекули-ліду є важливими для біологічної дії

Слайд 3

ЛІГАНД-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

ЛІГАНД-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Слайд 4

МОДИФІКАЦІЯ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ГРУП В SAR-ДОСЛІДЖЕННІ

- Зміна електронних властивостей та стеричного об’єму функціональних

МОДИФІКАЦІЯ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ГРУП В SAR-ДОСЛІДЖЕННІ - Зміна електронних властивостей та стеричного об’єму
груп

- Біоізостерична заміна

Слайд 5

ЛЕНГМЮР 1919 р.

ІЗОСТЕРИ – АТОМИ, ГРУПИ, РАДИКАЛИ ЧИ МОЛЕКУЛИ З ПОДІБНИМИ ФІЗИКОХІМІЧНИМИ

ЛЕНГМЮР 1919 р. ІЗОСТЕРИ – АТОМИ, ГРУПИ, РАДИКАЛИ ЧИ МОЛЕКУЛИ З ПОДІБНИМИ
ВЛАСТИВОСТЯМИ. ВОНИ ПОВИННІ МАТИ ОДНАКОВЕ ЧИСЛО І РОЗТАШУВАННЯ В ПРОСТОРІ ВАЛЕНТНИХ ЕЛЕКТРОНІВ.

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

Слайд 6

ЕРЛЕНМЕЙЕР 1932 р.

ІЗОСТЕРИ – АТОМИ, ЙОНИ ЧИ МОЛЕКУЛИ І ЯКИХ ПЕРИФЕРИЧНИЙ ШАР

ЕРЛЕНМЕЙЕР 1932 р. ІЗОСТЕРИ – АТОМИ, ЙОНИ ЧИ МОЛЕКУЛИ І ЯКИХ ПЕРИФЕРИЧНИЙ
ЕЛЕКТРОНІВ МОЖЕ ВВАЖАТИСЯ ІДЕНТИЧНИМ

БУРГЕР 1991 р.

БІОІЗОСТЕРИ – СПОЛУКИ ЧИ ГРУПИ, ЯКІ МАЮТЬ МАЙЖЕ ІДЕНТИЧНІ ФОРМУ ТА ОБ’ЄМ, ПРИБЛИЗНО ОДНАКОВЕ РОЗПОДІЛЕННЯ ЕЛЕКТРОНІВ І ЯКІ ПРОЯВЛЯЮТЬ ПОДІБНІ ФІЗИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
БІОІЗОСТЕРИ Є СЕНС ОБГОВОРЮВАТИ ТІЛЬКИ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО ПЕВНОЇ БІОЛОГІЧНОЇ МІШЕНІ

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

Слайд 7

МОДИФІКАЦІЯ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ГРУП В SAR-ДОСЛІДЖЕННІ

- Зміна електронних властивостей та стеричного об’єму функціональних

МОДИФІКАЦІЯ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ГРУП В SAR-ДОСЛІДЖЕННІ - Зміна електронних властивостей та стеричного об’єму
груп

- Біоізостерична заміна

ІДЕНТИФІКАЦІЯ ФАРМАКОФОРУ – сукупності частин молекули, що визначають її біологічну властивість, та їх взаємне розташування в просторі

Слайд 8

ФАРМАКОФОРНА МОДЕЛЬ - ПРИКЛАД

ФАРМАКОФОРНА МОДЕЛЬ - ПРИКЛАД

Слайд 9

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ

ВАРІАЦІЯ АЛКІЛЬНИХ ЗАМІСНИКІВ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ ВАРІАЦІЯ АЛКІЛЬНИХ ЗАМІСНИКІВ

Слайд 10

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ

ВАРІАЦІЯ АРИЛЬНИХ ЗАМІСНИКІВ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ ВАРІАЦІЯ АРИЛЬНИХ ЗАМІСНИКІВ

Слайд 11

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ

“РОЗШИРЕННЯ” СТРУКТУРИ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ “РОЗШИРЕННЯ” СТРУКТУРИ

Слайд 12

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ

ЗБІЛЬШЕННЯ/ЗМЕНШЕННЯ ЛІНКЕРА

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ ЗБІЛЬШЕННЯ/ЗМЕНШЕННЯ ЛІНКЕРА

Слайд 13

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ

ВАРІАЦІЯ ЦИКЛІЧНИХ ФРАГМЕНТІВ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ ВАРІАЦІЯ ЦИКЛІЧНИХ ФРАГМЕНТІВ

Слайд 14

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ

ВАРІАЦІЯ ЦИКЛІЧНИХ ФРАГМЕНТІВ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ ВАРІАЦІЯ ЦИКЛІЧНИХ ФРАГМЕНТІВ

Слайд 15

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ

ВАРІАЦІЯ ЦИКЛІЧНИХ ФРАГМЕНТІВ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ ВАРІАЦІЯ ЦИКЛІЧНИХ ФРАГМЕНТІВ

Слайд 16

Celecoxib, 1998, Pfizer

(Celebrex)

Rofecoxib, 1999, Merck

(Vioxx)

НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ЗАСОБИ

Celecoxib, 1998, Pfizer (Celebrex) Rofecoxib, 1999, Merck (Vioxx) НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ЗАСОБИ

Слайд 17

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ

ВИКОРИСТАННЯ ІЗОСТЕРІВ ТА БІОІЗОСТЕРІВ

(лікування шизофренії) Підвищена селективність до допамінових рецепторів D3

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ ВИКОРИСТАННЯ ІЗОСТЕРІВ ТА БІОІЗОСТЕРІВ (лікування шизофренії) Підвищена селективність до допамінових рецепторів D3

Слайд 18

одновалентні

двовалентні

тривалентні

еквівалентні кільця

КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

одновалентні двовалентні тривалентні еквівалентні кільця КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

Слайд 19

НЕКЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

НЕ ПІДКОРЯЮТЬСЯ СУВОРИМ ЕЛЕКТРОННИМ ТА СТЕРИЧНИМ ВИМОГАМ, ЩО СТАВЛЯТЬСЯ ДО КЛАСИЧНИХ

НЕКЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ НЕ ПІДКОРЯЮТЬСЯ СУВОРИМ ЕЛЕКТРОННИМ ТА СТЕРИЧНИМ ВИМОГАМ, ЩО СТАВЛЯТЬСЯ ДО
ІЗОСТЕР.
ВОНИ МОЖУТЬ НЕ МАТИ ТАКУ Ж САМУ КІЛЬКІСТЬ АТОМІВ, ЯК І ЗАМІСНИК, ДЛЯ ЯКОГО ВОНИ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ЯК ЗАМІНА.
ПОДІЛЯЮТЬСЯ НА ПІДГУПИ:
А) ЗАМІНА ЦИКЛІВ НА АЦИКЛІЧНІ ФРАГМЕНТИ І НАВПАКИ
Б) ВЗАЄМОЗАМІННІ ГРУПИ

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

Слайд 20

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

ОДНОВАЛЕНТНІ
H ? F
1.2 Å 1.35 Å

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ ОДНОВАЛЕНТНІ H ? F 1.2 Å 1.35 Å

Слайд 21

ОДНОВАЛЕНТНІ
OH ? NH2
1.4 Å 1.5 Å

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

ОДНОВАЛЕНТНІ OH ? NH2 1.4 Å 1.5 Å БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

Слайд 22

ОДНОВАЛЕНТНІ
OH ? Cl ? SH ? Br

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

ОДНОВАЛЕНТНІ OH ? Cl ? SH ? Br БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

Слайд 23

ДВОВАЛЕНТНІ
-O- ? -S- ? -CH2- ? -NH-

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

ДВОВАЛЕНТНІ -O- ? -S- ? -CH2- ? -NH- БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

Слайд 24

НЕКЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

ЗАМІНА НЕЦИКЛІЧНОГО ФРАГМЕНТУ НА ЦИКЛІЧНИЙ
- ізостери карбоксильної групи

НЕКЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ ЗАМІНА НЕЦИКЛІЧНОГО ФРАГМЕНТУ НА ЦИКЛІЧНИЙ - ізостери карбоксильної групи

Слайд 25

ВЗАЄМОЗАМІННІ ГРУПИ

НЕКЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

ВЗАЄМОЗАМІННІ ГРУПИ НЕКЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

Слайд 26

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

Bioisosterism: A Rational Approach in Drug Design.
George A. Patani, Edmond

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА Bioisosterism: A Rational Approach in Drug Design. George A. Patani,
J. LaVoie
Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176.

Об истории возникновения и развития концеции биоизостеризма. О.Н. Зефирова, Н.С. Зефиров. Вест. Моск. Университета, Сер. 2. Химия. 2002. Т. 43. № 4, стр. 251-256.

Слайд 27

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ

СПРОЩЕННЯ СТРУКТУРИ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ СПРОЩЕННЯ СТРУКТУРИ

Слайд 28

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ

ЗМЕНШЕННЯ КОНФОРМАЦІЙНОЇ РУХЛИВОСТІ МОЛЕКУЛ

Ryan P. Murelli, Atwood K. Cheung, and Marc

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ ЗМЕНШЕННЯ КОНФОРМАЦІЙНОЇ РУХЛИВОСТІ МОЛЕКУЛ Ryan P. Murelli, Atwood K. Cheung,
L. Snapper. J. Org. Chem. (2007), 72 (5), 1545-1552

inhibition of secretary
phospholipase A2
INCREASED DECREASED

Слайд 29

Ximelagatran (AstraZeneca)

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ

ЗМЕНШЕННЯ КОНФОРМАЦІЙНОЇ РУХЛИВОСТІ МОЛЕКУЛ

Ximelagatran (AstraZeneca) ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ ЗМЕНШЕННЯ КОНФОРМАЦІЙНОЇ РУХЛИВОСТІ МОЛЕКУЛ

Слайд 30

КІЛЬКІСНІ ЗАЛЕЖНОСТІ СТРУКТУРА-АКТИВНІСТЬ - QSAR

QSAR намагається зв’язати біологічну активність сполук з їхніми

КІЛЬКІСНІ ЗАЛЕЖНОСТІ СТРУКТУРА-АКТИВНІСТЬ - QSAR QSAR намагається зв’язати біологічну активність сполук з
фізико-хімічними властивостями за допомогою математичних формул

Для QSAR синтезують ряд сполук і на основі статистичного аналізу будують математичну модель

Найчастіше варіюють гідрофобні, електронні та стеричні властивості молекул

Слайд 31

QSAR – ЗАЛЕЖНІСТЬ БІОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ВІД ЛІПОФІЛЬНОСТІ

QSAR – ЗАЛЕЖНІСТЬ БІОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ВІД ЛІПОФІЛЬНОСТІ

Слайд 32

QSAR – ЗАЛЕЖНІСТЬ БІОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ВІД ДЕКІЛЬКОХ ФАКТОРІВ

QSAR – ЗАЛЕЖНІСТЬ БІОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ВІД ДЕКІЛЬКОХ ФАКТОРІВ

Слайд 33

ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

ІНГІБІТОРИ АСЕ (Angiotensin Converting Enzyme)

ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1 ІНГІБІТОРИ АСЕ (Angiotensin Converting Enzyme)

Слайд 34

Механізм гідролізу, що каталізує карбоксипептидаза

ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Механізм гідролізу, що каталізує карбоксипептидаза ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Слайд 35

Інгібітор карбоксипептидази

ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Інгібітор карбоксипептидази ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Слайд 36

Інгібітори АСЕ

ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Інгібітори АСЕ ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Слайд 37

Інгібітори АСЕ

ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Інгібітори АСЕ ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Слайд 38

Інгібітори АСЕ

Nature. 2003 Jan 30;421(6922):551-4. Epub 2003 Jan 19.
Crystal structure of the

Інгібітори АСЕ Nature. 2003 Jan 30;421(6922):551-4. Epub 2003 Jan 19. Crystal structure
human angiotensin-converting enzyme-lisinopril complex.
Natesh RNatesh R, Schwager SL

ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Имя файла: Дизайн-лікарських-засобів.-Оптимізація-ліду-(частина-1).pptx
Количество просмотров: 38
Количество скачиваний: 0