Дизайн лікарських засобів. Оптимізація ліду (частина 1)

ОПТИМІЗАЦІЯ ВЗАЄМОДІЇ З МІШЕННЮ. SAR-ДОСЛІДЖЕННЯ
- Будова мішені і її функцї відомі (структурно-орієнтований дизайн)
- Будова мішені невідома (ліганд-орієнтований дизайн)
SAR-дослідження виявляють, які групи чи частини молекули-ліду є важливими для біологічної дії

ЛІГАНД-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

МОДИФІКАЦІЯ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ГРУП В SAR-ДОСЛІДЖЕННІ
- Зміна електронних властивостей та стеричного об’єму функціональних груп
- Біоізостерична заміна

ЛЕНГМЮР 1919 р.
ІЗОСТЕРИ – АТОМИ, ГРУПИ, РАДИКАЛИ ЧИ МОЛЕКУЛИ З ПОДІБНИМИ ФІЗИКОХІМІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ. ВОНИ ПОВИННІ МАТИ ОДНАКОВЕ ЧИСЛО І РОЗТАШУВАННЯ В ПРОСТОРІ ВАЛЕНТНИХ ЕЛЕКТРОНІВ.
БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

ЕРЛЕНМЕЙЕР 1932 р.
ІЗОСТЕРИ – АТОМИ, ЙОНИ ЧИ МОЛЕКУЛИ І ЯКИХ ПЕРИФЕРИЧНИЙ ШАР ЕЛЕКТРОНІВ МОЖЕ ВВАЖАТИСЯ ІДЕНТИЧНИМ
БУРГЕР 1991 р.
БІОІЗОСТЕРИ – СПОЛУКИ ЧИ ГРУПИ, ЯКІ МАЮТЬ МАЙЖЕ ІДЕНТИЧНІ ФОРМУ ТА ОБ’ЄМ, ПРИБЛИЗНО ОДНАКОВЕ РОЗПОДІЛЕННЯ ЕЛЕКТРОНІВ І ЯКІ ПРОЯВЛЯЮТЬ ПОДІБНІ ФІЗИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
БІОІЗОСТЕРИ Є СЕНС ОБГОВОРЮВАТИ ТІЛЬКИ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО ПЕВНОЇ БІОЛОГІЧНОЇ МІШЕНІ
БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

МОДИФІКАЦІЯ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ГРУП В SAR-ДОСЛІДЖЕННІ
- Зміна електронних властивостей та стеричного об’єму функціональних груп
- Біоізостерична заміна
ІДЕНТИФІКАЦІЯ ФАРМАКОФОРУ – сукупності частин молекули, що визначають її біологічну властивість, та їх взаємне розташування в просторі

ФАРМАКОФОРНА МОДЕЛЬ - ПРИКЛАД

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ
ВАРІАЦІЯ АЛКІЛЬНИХ ЗАМІСНИКІВ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ
ВАРІАЦІЯ АРИЛЬНИХ ЗАМІСНИКІВ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ
“РОЗШИРЕННЯ” СТРУКТУРИ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ
ЗБІЛЬШЕННЯ/ЗМЕНШЕННЯ ЛІНКЕРА

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ
ВАРІАЦІЯ ЦИКЛІЧНИХ ФРАГМЕНТІВ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ
ВАРІАЦІЯ ЦИКЛІЧНИХ ФРАГМЕНТІВ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ
ВАРІАЦІЯ ЦИКЛІЧНИХ ФРАГМЕНТІВ

Celecoxib, 1998, Pfizer
(Celebrex)
Rofecoxib, 1999, Merck
(Vioxx)
НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ЗАСОБИ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ
ВИКОРИСТАННЯ ІЗОСТЕРІВ ТА БІОІЗОСТЕРІВ
(лікування шизофренії) Підвищена селективність до допамінових рецепторів D3

одновалентні
двовалентні
тривалентні
еквівалентні кільця
КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ
БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

НЕКЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ
НЕ ПІДКОРЯЮТЬСЯ СУВОРИМ ЕЛЕКТРОННИМ ТА СТЕРИЧНИМ ВИМОГАМ, ЩО СТАВЛЯТЬСЯ ДО КЛАСИЧНИХ ІЗОСТЕР.
ВОНИ МОЖУТЬ НЕ МАТИ ТАКУ Ж САМУ КІЛЬКІСТЬ АТОМІВ, ЯК І ЗАМІСНИК, ДЛЯ ЯКОГО ВОНИ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ЯК ЗАМІНА.
ПОДІЛЯЮТЬСЯ НА ПІДГУПИ:
А) ЗАМІНА ЦИКЛІВ НА АЦИКЛІЧНІ ФРАГМЕНТИ І НАВПАКИ
Б) ВЗАЄМОЗАМІННІ ГРУПИ
БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА
КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ
ОДНОВАЛЕНТНІ
H ? F
1.2 Å 1.35 Å

ОДНОВАЛЕНТНІ
OH ? NH2
1.4 Å 1.5 Å
БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА
КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

ОДНОВАЛЕНТНІ
OH ? Cl ? SH ? Br
БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА
КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

ДВОВАЛЕНТНІ
-O- ? -S- ? -CH2- ? -NH-
БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА
КЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

НЕКЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ
ЗАМІНА НЕЦИКЛІЧНОГО ФРАГМЕНТУ НА ЦИКЛІЧНИЙ
- ізостери карбоксильної групи

ВЗАЄМОЗАМІННІ ГРУПИ
НЕКЛАСИЧНІ ІЗОСТЕРИ

БІОІЗОСТЕРИЧНА ЗАМІНА
Bioisosterism: A Rational Approach in Drug Design.
George A. Patani, Edmond J. LaVoie
Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176.
Об истории возникновения и развития концеции биоизостеризма. О.Н. Зефирова, Н.С. Зефиров. Вест. Моск. Университета, Сер. 2. Химия. 2002. Т. 43. № 4, стр. 251-256.

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ
СПРОЩЕННЯ СТРУКТУРИ

ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ
ЗМЕНШЕННЯ КОНФОРМАЦІЙНОЇ РУХЛИВОСТІ МОЛЕКУЛ
Ryan P. Murelli, Atwood K. Cheung, and Marc L. Snapper. J. Org. Chem. (2007), 72 (5), 1545-1552
inhibition of secretary
phospholipase A2
INCREASED DECREASED

Ximelagatran (AstraZeneca)
ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІДУ
ЗМЕНШЕННЯ КОНФОРМАЦІЙНОЇ РУХЛИВОСТІ МОЛЕКУЛ

КІЛЬКІСНІ ЗАЛЕЖНОСТІ СТРУКТУРА-АКТИВНІСТЬ - QSAR
QSAR намагається зв’язати біологічну активність сполук з їхніми фізико-хімічними властивостями за допомогою математичних формул
Для QSAR синтезують ряд сполук і на основі статистичного аналізу будують математичну модель
Найчастіше варіюють гідрофобні, електронні та стеричні властивості молекул

QSAR – ЗАЛЕЖНІСТЬ БІОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ВІД ЛІПОФІЛЬНОСТІ

QSAR – ЗАЛЕЖНІСТЬ БІОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ВІД ДЕКІЛЬКОХ ФАКТОРІВ

ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1
ІНГІБІТОРИ АСЕ (Angiotensin Converting Enzyme)

Механізм гідролізу, що каталізує карбоксипептидаза
ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Інгібітор карбоксипептидази
ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Інгібітори АСЕ
ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Інгібітори АСЕ
ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1

Інгібітори АСЕ
Nature. 2003 Jan 30;421(6922):551-4. Epub 2003 Jan 19.
Crystal structure of the human angiotensin-converting enzyme-lisinopril complex.
Natesh RNatesh R, Schwager SL
ЛІГАНДНО-ОРІЄНТОВАНИЙ ДИЗАЙН ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ – ПРИКЛАД 1