Особенность фармацевтического действия антибиотиков

Общие принципы

Антимикробные средства
Антибиотики
Средства природного
(чаще – плесневые грибы)
или
полусинтетического
происхождения
Синтетические средства
Продукты химического
синтеза
(сульфаниламиды, фторхинолоны,
нитрофураны и др.)

Методы антибиотикотерапии
Этиотропная терапия – на основе определения чувствительности выделенного микроорганизма к конкретному антибиотику
Эмпирическая – препаратами широкого спектра или комбинацией препаратов на основе примерного определения возможных возбудителей по внешним симптомам

Показатели активности
МПК – минимальная подавляющая концентрация
Препараты с концентрационнозависимой активностью. Активность коррелирует с концентрацией препарата в сыворотке крови. Цель выбора режима дозирования – достижение максимально переносимой концентрации. Пример: аминогликозиды.
Препараты с времязависимой активностью. Важна длительность поддержания невысокой (3-4 МПК) концентрации. Пример: пенициллины, цефалоспорины.
Биодоступность – доля препарата, доходящая до места назначения. Зависит от формы ЛС

Общие побочные эффекты
Аллергия. Связана со сложной органической природой молекул антибиотиков
Влияние на нормальную микрофлору (дисбактериоз, кандидоз, диарея) – побочный эффект антимикробного действия
Резистентность

Принципы терапии
Выбор препарата на основе диагноза
Учёт лекарственной резистентности
Преимущественность монотерапии и препаратов узкого спектра
Учёт побочных эффектов, взаимодействия, состояния больного
Раннее начало терапии
Выбор оптимального пути введения, режима дозирования, продолжительности лечения
Контроль эффективности

Основные и резервные антибиотики
Антибиотики относят к резервным при:
Узком спектре действия
Высокой токсичности
Высокой стоимости
Резервные антибиотики назначают:
При резистентности к основным
При непереносимости к основным
При высокой чувствительности к данному конкретному антибиотику

Группы антибиотиков

Бета-лактамы. Пенициллины
Природные (преимущественно для парентерального введения):
Непродолжительного действия (3-4 ч.): бензилпенициллина натриевая соль
Продолжительного действия: бициллины-3 и -5
Для энтерального введения: феноксиметилпенициллин
Полусинтетические (парентерально и энтерально):
Устойчивые к пенициллиназе: оксациллина натриевая соль
Широкого спектра действия: ампициллин, амоксициллин
Антисинегнойные (см. ниже)

Спектр действия
Существуют пенициллины по спектру аналогичные ампициллину, но также
активные в отношении сине-
гнойной палочки, кишечной палочки и протея:
карбенециллин, тикарциллин,
азлоциллин, пиперациллин. Применяют при соответствующих инфекциях: пиелонефрите, пневмонии, септицемии, перитоните и др. Сейчас их эффективность снижена из-за вторичной резистентности.

Борьба с резистентностью
Антибиотики, не чувствительные к пенициллиназе (оксациллин) и их комбинации (ампиокс – устар.)
Комбинации с ингибиторами пенициллиназы:
амоксициллин + клавулановая кислота (амоксиклав, аугментин и пр.);
тикарциллин + клавулановая кислота (тиментин);
амоксициллин + сульбактам (трифамокс)
ампициллин + сульбактам (амписид и др.)
пиперациллин + тазобактам (тазоцин и др.)

Токсичность
В целом – низкая токсичность, большая терапевтическая широта
В мозг и кости не проникают
Аллергические реакции (у 1-10% больных)
Дисбактериоз – при приёме внутрь
Раздражающее действие: при приёме внутрь могут вызывать глоссит, стоматит, тошноту, диарею; при инекциях – боль, инфильтраты, асептический некроз мышцы, флебит, тромбофлебит
Нейротоксическое действие (бензилпенициллина натриевая соль) – при очень высоких дозах или почечной недостаточности
Единичные случаи действия на сердце, печень (оксациллин)

Лекарственное взаимодействие
+ Аминогликозиды – синергизм в отношении грамположительных кокков (кроме пневмококков). Физико-химическая несовместимость – не назначать в одном шприце
+ Сульфаниламиды – антагонизм

Бета-лактамы. Цефалоспорины

Основной спектр действия
I поколение. Стафилококки (включая нечувствительные к бензилпенициллину), стрептококки (кроме энтерококка), гонококки
II поколение. + эшерихии, клебсиеллы, протеи
III поколение. + большинство грамотрицательных бактерий. Проникают через ГЭБ (кроме цефоперазона и цефиксима)
IV поколение. Анаэробы, бактерии, продуцирующие любые бета-лактамазы

Применение
Инфекции грамотрицательных бактерий (например, инфекциях мочевых путей)
Препараты выбора при катаральной пневмонии (возбудитель – Klebsiella pneumoniae)
Против синегнойной палочки – цефтазидим и цефоперазон
Цефтриаксон – препарат выбора при гонорее
Инфекция бактероидов: цефокситим, цефтизоксим
Грамположительные инфекции (при неэффективности или непереносимости пенициллинов)
При менингите (менинкококки (Гр-), пневмококки (Гр+)) – препараты, проходящие через ГЭБ

Токсичность, взаимодействие
Аллергические реакции (в т.ч. перекрёстные с пенициллинами)
Местное раздражающее действие (особенно, цефалотин)
Дисбактериоз, диспепсия (при приёме внутрь)
Поражение почек (цефалоридин, цефрадин)
Редко: лейкопения, гипопротромбинемия
+ Сульбактам: ↑ эффективности (сульперазон и др.)

Бета-лактамы. Карбапенемы
Имипенем + циластатин (тиенам, цилапенем, циласпен и др.)
Меропенем
Дорипенем (дорипрекс)
Эртапенем (инванз)

Характеристика
Активны в отношении большинства клинически значимых бактерий. Применяются при тяжёлых инфекциях, вызванных полирезистентными микроорганизмами или смешанной флорой
Введение – парентерально
Выводится почками => с осторожностью при нарушении функций почек
Побочное действие: головная боль, аллергия, дисбактериоз, диспепсия, местнораздражающее действие
Антагонизм с др. антибиотиками

Бета-лактамы. Монобактамы
Единственный представитель – азтреонам (азактам, азнам, азтреабол)
Стабилен к большинству β-лактамаз аэробной грамотрицательной флоры (Klebsiella, Pseudomonas, Serratia и др.)
Чувствителен к β-лактамазам Гр+ и анаэробных бактерий
Не вызывает перекрёстной аллергизации к другим β-лактамам
Применяется при инфекциях, устойчивых к аминогликозидам, пенициллинам и цефалоспоринам

Аминогликозиды
I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин
II поколение: гентамицин
III поколение: тобрамицин, амикацин, нетилмицин, сизомицин
IV поколение: изепамицин

Преимущества
Высокая активность, в т.ч. против опасных инфекций (туберкулёз, чума и др.)
Быстрое (по сравнению с пенициллинами) начало действия
Низкая аллергенность
Отсутствие болезненности в месте введения
Синергизм с β-лактамами

Недостатки
Плохая всасываемость => назначают преимущественно парентерально (кроме кишечных инфекций) и местно
Плохое проникновение в желчь, бронхиальный секрет, спинномозговую жидкость
Высокая токсичность

Спектр действия
I поколение: активны против возбудителей туберкулёза, туляремии, чумы и ряда др. бактерий
Гентамицин – более широкий спектр. Наибольшее значение имеет активность против синегнойной палочки, протея, кишечной палочки и стафилококков, устойчивых к пенициллину

Спектр действия
III поколение: спектр сходен с таковым у гентамицина. Активнее последнего против синегнойной палочки, протея, клебсиелл, энтеробактера, псевдомонады
Изепамицин: дополнительно активен против цитробактера, аэромонад, нокардий

Основные показания
Стрептомицин => туберкулёз
Гентамицин => инфекции мочевыводящих путей, сепсис, раневая инфекция, ожоги
Амикацин => тяжёлые (в т.ч. внутрибольничные) инфекции, вызванные грамотрицательной полирезистентной флорой

Токсичность
Ототоксичность. При длительной терапии или высоких дозах, а также у лиц с изначальными нарушениями слуха
Нефротоксичность. Преимущественно у лиц с изначальными нарушениями функций почек
Угнетение дыхания. У лиц с неврологическими расстройствами или патологией почек
Вестибулярные расстройства. Особенно характерны для стрептомицина
Неврологические нарушения
Из-за высокой токсичности применяют, главным образом, при тяжёлых системных инфекциях, а также в офтальмологии. Требуется строгое соблюдение назначения и врачебный контроль

Взаимодействие
Фармацевтически несовместимы (выпадают в осадок) с: пенициллины, цефалоспорины, левомицетин, гепарин натрия
Несовместимы (перерыв 2-4 нед.) с ото- и нефротоксическими препаратами
Миорелаксанты, ср-ва для наркоза, опиоиды, MgSO4, полимиксины (парентерально) усиливают угнетение дыхания
Сочетание (одновременное или последовательное) разных аминогликозидов ослабляет их антибактериальное действие и усиливает токсическое

Макролиды и азалиды
Основные представители:
Эритромицин
Кларитромицин (клацид, фромилид)
Рокситромицин (рулид)
Азитромицин (сумамед, хемомицин, зи-фактор и др.)
Спирамицин (ровамицин)
Джозамицин (вильпрафен)
Мидекамицин (макропен)

Основные свойства
Активность в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей
Высокие концентрации в тканях (в десятки раз выше, чем в крови)
Низкая токсичность
Отсутствие перекрёстной аллергии с β-лактамами
Противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства

Основные показания
Стрептококковые инфекции (тонзиллофарингит, рожа, скарлатина)
Внебольничная пневмония, обострение бронхита (азитро- и кларитромицин), дифтерия, коклюш
Инфекции кожи и мягких тканей, ородентальные инфекции
Инфекции внутриклеточными паразитами (хламидии, микоплазмы, легионеллы)
Эрадикация Helicobacter pylori (кларитромицин)

Токсичность и взаимодействие
Один из наименее токсичных классов антибиотиков. Возможны:
Расстройство ЖКТ (преимущественно у эритро-, кларитро- и рокситромицина)
Тромбофлебит (вводить максимально разведёнными путём медленной инфузии)
Эритро-, кларитро- и рокситромицин замедляют печёночный метаболизм ЛС

Тетрациклины
Тетрациклин
Окситетрациклин
Доксициклин (вибрамицин, юнидокс)
Метациклин (рондомицин)
Миноциклин (минолексин)
Тигециклин (тигацил)

Спектр действия
Кокки (Гр+ и Гр-)
Возбудители бациллярной и амёбной дизентерии, брюшного тифа
Спирохеты
Возбудители особо опасных инфекций: чума, туляремия, бруцеллёз, холера
Риккетсии и хламидии
В настоящее время широко распространена резистентность
Применяются против чувствительных микроорганизмов при непереносимости или нечувствительности к пенициллинам

Побочные действия
Аллергия (реже, чем у пенициллинов и цефалоспоринов)
Раздражающее действие (диспепсия, стоматит и т.д., болезненность в месте инъекции, тромбофлебит)
Дисбактериоз
Определённая гепатотоксичность
Нарушение образования костной ткани => с осторожностью беременным и детям
Антианаболическое действие, выведение воды, натрия, аминокислот и др. соединений

Хлорамфеникол (левомицетин)
Выраженная гематотоксичность
Широко распространённая вторичная резистентность
Из-за указанных причин – антибиотик резерва. Кратковременное назначение, контроль крови
Основные показания: брюшной тиф, сальмонеллёзы, риккетсиозы

Полимиксины
В России сегодня применяют полимиксин B
Всасывается плохо. Парентерально не назначается из-за нейро- и нефротоксичности
Ранее полимиксины назначали при кишечных инфекциях (синегнойная палочка, E. coli, шигеллы). Сейчас только местно
Широко применяются в комбинациях с др. антимикробными ср-вами и НПВС (полижинакс, полидекса, макситрол и др.)
Сходен с полимиксинами даптомицин (кубицин) – антибиотик резерва при инфекциях грамположительных аэробных бактерий

Линкозамиды
Линкомицин и клиндамицин (далацин)
Эффективны против Гр+ организмов: стафилококков (в т.ч. резистентных к др. антибиотикам), стрепто- и пневмококков, палочек дифтерии, микоплазм, некоторых анаэробов (в т.ч. возбудителей столбняка и гангрены)
Применяются внутрь, в/м, в/в, наружно, интравагинально
Наиболее опасное побочное действие – псевдомембранозный колит (клиндамицин)

Гликопептиды
Ванкомицин (эдицин)
Далбаванцин (ксидалба)
Капреомицин (лайкоцин)
Тейкопланин (таргоцид)
Телаванцин (вибатив)

Характеристика ванкомицина
Эффективен в отношении Гр+ кокков (в т.ч. пенициллинрезистентных стафилококков), клостридий, коринебактерий
Назначают внутрь и в/в. Из ЖКТ всасывается плохо
Применяют при энтероколитах и инфекциях, вызванных Гр+ кокками, устойчивыми к пенициллинам
Токсичен (ото-, нефротоксичность, флебиты)

Другие антибиотики
Фузидовая (фузидиевая) кислота – при стафилококковых инфекциях, резистентных к пенициллинам, особенно при остеомиелите
Рифампицин – противотуберкулёзный препарат (в комбинации с др. ср-вами)
Фосфомицин (монурал). Особенность – сохранение терапевтической концентрации в моче 3 суток. При цистите