Противосудорожные лекарственные средства

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ - ЛС, которые предупреждают или ослабляют повышенный тонус скелетных мышц
НЕИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ПП - препараты, используемые для купирования симптоматических судорог - судорог любого генеза.
ИЗБИРАТЕЛЬНЫ (СЕЛЕКТИВНЫЕ) ПП – эффективные только при определенных заболеваниях:
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ,
ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ,
АНТИСПАСТИЧЕСКИЕ

Лекарственные средства для купирования симптоматических судорог

Судороги - непроизвольные сокращения мышц:
Причины возникновения:
заболевания,
повреждения ЦНС;
нарушения обменных процессов в организме;
дефицит К+ и Mg2+, избыток Cа2+ в мышцах;
прием лекарств в чрезмерной дозе;
ОПАСНОСТЬ! - неблагоприятное воздействие на
дыхательную систему
ССС
истощение энергетических ресурсов
развитие тяжелейшей гипоксии
могут стать причиной заболеваний

Лечение судорог – этиопатогенетическое!!
средства для купирования симптоматических судорог
средства, мало угнетающие дыхание: натрия оксибутират, бензодиазепины (ДИАЗЕПАМ), лидокаин, фентанил с дроперидолом
средства, существенно угнетающие дыхание: барбитураты, магния сульфат, хлоралгидрат
ВЫЗЫВАЮТ НАРКОЗ гексобарбиталом (гексенал), тиопенталом натрия (пентотал), динитрогена оксидом + галотан
или МИОРЕЛАКСАЦИЮ НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИМИ МИОРЕЛАКСАНТАМИ (анатруксоний)
БОЛЬНОГО ПЕРЕВОДЯТ НА ИСКУССТВЕННОЕ ДЫХАНИЕ!

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ:
ДИАЗЕПАМ (сибазон, седуксен, реланиум, апаурин, валиум), клоназепам (антелепсин, ривотрил)
В/в инъекция может прекратить судороги «на конце иглы» или в течении 5-10 мин. Продолжительность 2 ч
Дозы:
взрослым 10-20 мг (2-4 мл) 0,5% р-ра в 20 мл 0,9% р-ра в/в NaCl,
детям 0,2-0,3 мг/кг
При возобновлении судорог в/в капельное введение 50 мг на 500 мл 5% р-ра декстрозы (40 мл/ч)
После прекращения судорог в/м по 2 мл (до 80-100 мг)
Дополнительные эффекты:
+ антигипоксическое действие, способствующее выживанию нейронов в условиях пониженного содержания кислорода!

НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ - натриевая соль гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК) производное ГАМК - медиатора торможения в ЦНС
центральный миорелаксирующий эффект развивается через 10-15 мин и продолжается 2 ч.
Механизм:
↓ высвобождение возбуждающих, медиаторов из пресинаптических окончаний (влияя на ГАМК-Б рецепторы);
вызывает постсинаптичес-кое торможение (влияя на ГАМК-А рецепторы).
Эффекты:
снотворное, седативное
улучшает мозговое кровообращение
антигипоксическое ноотропное
противошоковое действие

Нежелательные эффекты:
кумуляции препарата
при ↓ печеночного кровотока и ферментативной ф-ии печени;
при почечной недостаточности
↓ АД (из-за блокады симпатических ганглиев)
ЛИДОКАИН при в/в введении быстро ↓ у детей судороги любого происхождения.
Введение начинают с нагрузочной дозы 1 мг/кг (в течение 2-4 минут) с последующим подключением инфузии (т.к., короткого д-я) 1-4 мг/мин, продолжающейся иногда 1-1,5-2 сут.
Механизм: ↓ проницаемости Na+через клеточную мембрану

МАГНИЯ СУЛЬФАТ применяют (в детской практике) при судорогах, связанных с гипомагниемией, отеком мозга или артериальной гипертензией.
чаще вводят в/м, редко в/в - НЕБОЛЬШАЯ ШИРОТА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ.
Возможно:
↓ структур, регулирующих дыхание в ЦНС
релаксация межреберных мышц →↓ вентиляция легких,
↓ АД и сократительной деятельности миокарда
Механизм действия. Mg2+ конкурируя с Ca2+ →↓ освобождение АХ из пресинаптических окончаний ЦНС и в нервно-мышечных синапсах → центральная и периферическая миорелаксация.
ХЛОРАЛГИДРАТ вводят ректально (новорожденным и младенцам) 0,07-0,35 мг/кг, обязательно с обволакивающим веществом (со слизью из крахмала). Противосудорожный эффект через 10-30 мин. Возможен повтор через 15-30 мин
В малых дозах – ↓ тормозных процессов (!), в больших - ↓ возбуждения.
НЭ: ТХУ- метаболит хлоралгидрата может нарушать функции миокарда, печени и почек (опасно у детей до 5 лет).

Производные барбитуровой кислоты
Амобарбитал (барбамил), барбитал (веронал), барбитал натрия (мединал), бензобарбитал (бензонал), гексобарбитал (гексенал), тиопентал натрия (пентотал), фенобарбитал (люминал).
Механизм: повышает чувствительность ГАМК-А-рецепторов к ГАМК.
Эффекты:
улучшает гемоперфузию ишемизированных
зон (сужает сосуды в НЕишемизированных → защищает мозг
участках мозга); от ишемической гипоксии
↓ ЦНС → ↓ ее потребность в кислороде;
↓ образование и активность свободных радикалов кислорода в ишемизированных участках → предотвращает
повреждение клеточных мембран,
Na/К - насоса,
развитие внутриклеточного отека и ↑ внутричерепного давления.

ПОКАЗАНИЯ
Эпилепсия (лечение генерализованных тонико-клонических и простых фокальных припадков);
Неотложная терапия острых приступов судорог (в т.ч. связанных с эпилептическим статусом, эклампсией, менингитом, токсическими реакциями на стрихнин);
При столбняке (в качестве вспомогательной терапии).
В качестве седативного средства для уменьшения тревоги, напряжения, страха.
Гипербилирубинемия (профилактика и лечение).
внутрь для взрослых РД 10-200 мг, 1-3 раза/сут.
для детей - по 1-20 мг/кг 3 раза/сут.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Со стороны ЦНС: слабость, сонливость, утомляемость, атаксия, депрессия (особенно у пожилых или ослабленных пациентов).
Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Антагонист – бемегрид, в/в 10 мл 0,5% р-ра. возможно повторное введение через 2–3 мин до восстановления рефлексов, углубления или полного восстановления дыхания, нормализации пульса и АД.
оказывает стимулирующее влияние на ЦНС и эффективен при угнетении дыхания и кровообращения.

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
ЭПИЛЕПСИЯ (epilepsia - припадок) - хроническое заболевание ЦНС, проявляющееся периодически возникающими типичными повторными судорожными приступами наряду с которыми, развиваются
характерные изменения личности: агрессивность или боязливость, многословность, назойливое стремление поучать или давать советы, мнительность и так далее.

При эпилепсии возникает синхронная деполяризация группы нейронов → возникновение патологического эпилептогенного очага.
Очаг может иметь
локализованный характер (очаговая -фокальная эпилепсия),
распространяться на обширные участки мозга → генерализованные судороги.
Сверхчувствительность нейронов связывают с
↓ активности тормозных медиаторов (ГАМК, глицин)
↑ стимулирующих нейромедиаторов (глутамат, аспаргинат) →
↑ проницаемости клеточных мембран для Na+ и K+ приводящие к спонтанным разрядам.

Препараты, применяемые для профилактики припадков

Применение противоэпилептических препаратов и основные механизмы их действия

↓ тока через Ca каналы Т-типа
↑ ГАМК-ергической передачи, активация ГАМК-А-рецептора → открывание Cl-ых каналов, входу Cl- → гиперполяризации
↑ инактивации быстрых Na каналов

осложнения
Барбитураты, бензодиазепины:
сонливость, заторможенность, головокружение, атаксия (нарушение координации движений);
при длительном применении - способны накапливаться в организме и вызывать зависимость, толерантность;
Фенитоин (дифенин) не оказывает общего угнетающего действия :
раздражает ЖКТ (тошнота, рвота),
гиперплазия десен → ↑ митотической активности эпителия слизистой оболочки десен (постоянной экскреции со слюной).
головокружение, дрожание тела или его частей (дискинезия, гиперкинез), непроизвольные движения глаз (нистагм), двоение в глазах.
индукторы микросомальных ферментов →↑ метаболизм вит. Д → ↑ остеомаляции, ↓ фолатов → мегалобластные анемии;

осложнения
Карбамазепин:
Преимущество: улучшается настроение, активность и общительность пациентов →↑ их социальную и профессиональную реабилитацию + анальгезирующее действие
отеки (↑ секреции АДГ)
нарушение пищеварения,
головная боль, головокружение, сонливость, ↓ психомоторных р-й.
Этосуксемид:
поражения почек, крови;
тормозится свертывание крови;
Вальпроаты:
тошнота, рвота, нарушение функции печени (↓СУР), поджелудочной железы,
осложнения со стороны крови;
Ламотриджин: улучшается настроение, когнитивные ф-ии;
НЭ: кожная сыпь → снд-ом Стивенсона-Джонсана

Осложнения при использовании антиконвульсантов беременными
тератогенность: пороки сердца, расщелина неба, губы, нарушения формирования скелета, микроцефалия;
мышечная дистрофия;
кардиомиопатия;
↓ безусловных рефлексов (сосания);
синдром дыхательных расстройств у новорожденных (нарушена утилизация карнитина);
нарушения психического развития, сексо-психические расстройства

Лабораторный контроль
Критерии эффективности и безопасности применения ПЭ ЛС

ЛС, применяемые для лечения ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ ДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ
Б-нь Паркинсона – хроническое медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое обусловлено поражением одного из отделов головного мозга (экстрапирамидной системы).
Вторичный паркинсонизм
ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Паркинсонизм (дрожательный паралич) – заболевание, возникающее при поражении 70 % и более базальных дофаминергических ганглиев.
Описан английским врачом Джеймсом Паркинсоном в XVIII веке.
Встречается у 1% населения до 60 лет и у 5% более старшего возраста.
Проявления заболевания:
акинезия (скованностью движений, невозможность произвольных движений или их изменения по силе, объёму),
ригидность (повышением тонуса мышц, затрудненность движений вплоть до полной неспособности),
тремор (дрожанием конечностей).
Причина болезни П.- аутосомно-доминантное наследование неполноценности ферментативных систем обмена катехоламинов в ЦНС.
Причина синдрома П.– инфекции (энцефалит), травмы, интоксикации (СО2, этанол), RW, препараты.
↑ в ЦНС АХ и Глу (возбуждающие)/ ↓ДА (тормозной)

Формы паркинсонизма:
Дрожательный (↑ АХ, легкий) – постоянный тремор рук, головы при нормальном тонусе мышц и сохранении темпа произвольных движений.
Ригидно-брадикинетический (↓ дофамина, тяжелый) - ↑ тонуса мышц, скованности произвольных движений вплоть до полной обездвиженности.
Дрожательно-ригидный (смешанный) – тремор, усиливающийся при волнении, исчезающий во сне. К тремору постепенно присоединяется скованность

Хвостатое ядро + Скорлупа = Неостриатум
Черная субстанция
↓
Спинной мозг
↓
Скелетные мышцы

Противопаркинсонические средства

ЛЕВОДОПА
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ - в неповрежденных дофаминергических нейронах:
ДОФА-декарбоксилаза
Леводопа Дофамин
устраняет акинезию
в меньшей степени ↓ ригидность
не влияет на тремор.
Начало лечения леводопой - «чем позже, тем лучше»;
Только пациентам старше 60 – 70 лет рекомендуется сразу начинать лечение дофасодержащими препаратами
В период лечения необходим контроль психического статуса пациента, функции печени и почек, формулы периферической крови.
У больных с сахарным диабетом - контроль концентрации глюкозы →коррекция дозы гипогликемических ЛС.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывается из ЖКТ за счет активного транспорта через мембраны (система транспорта аминокислот) → белки пищи - ↓ абсорбцию.
В стенке кишечника и в печени Леводопа подвергается метаболизму декарбоксилазой → превращение в дофамин более 90% введенного препарата.
→ вызывает ряд побочных эффектов:
Ортостатическая (постуральная) гипотензия;
Психические нарушения при паркинсонизме - проявляются выраженной тревогой, ажитацией, галлюцинациями (чаще зрительными), спутанностью, а также бредом и другими психотическими расстройствами.
Вызывает тошноту, рвоту, потерю аппетита,
↑ уровня билирубина и мочевой кислоты (распад эндогенных пуриновых нуклеотидов).
Вероятность возникновения НЭ можно снизить
+бенсеразид и карбидопу - вещества, ↓ превращение леводопы в дофамин на периферии

ингибиторы МАО типа В
Фармакотерапевтический эффект связывают с:
↓ окислительное расщепление ДА и ↑ содержание ДА в нейронах стриатума;
→↑ высвобождение ДА
метаболиты селегилина — метамфетамин и амфетамин, ↑ высвобождение и ↓ обратный захват ДА;
↓ процессы «окислительного стресса» → нейропротекторное действие.
Разагилин в терапевтических дозах не блокирует метаболизм поступающих с пищей биогенных аминов → не вызывает тирамин-обусловленного гипертензивного синдрома.

Ингибитор КОМТ
периферического действия
КОМТ - (печень, почки, желудочно-кишечный тракт - меньше в мозге),.
ЭНТАКАПОН,
↓ метилирование леводопы → сохранению ее стабильного уровня в плазме крови.
АМАНТАДИ́Н (ПК-Мерц)
↑ выделение ДА из нейрональных депо
↓ обратный захват →↑ внеклеточную концентрацию ДА
↑ чувствительность дофаминергических рецепторов к медиатору (ДА);
↓ выработку АХ
Показания: Болезнь Паркинсона, снд-ом паркинсонизма
НЭ: тревога, галлюцинации, психомоторное возбуждение, тошнота, рвота, задержка мочи

ДА-агонисты
Достоинства позволяют отсрочить назначение дофасодержащих препаратов (на ранних этапах заболевания) или уменьшить их дозу (на более поздних стадиях болезни).
БРОМОКРИПТИН (2,5 мг) - агонист D1D2-дофаминовых рецепторов.
Показания:
тяжелые формы болезни и синдрома Паркинсона, в том числе – лекарственный паркинсонизм.
пролактинзависимые заболевания, подавление лактации

дофаминергическая гиперстимуляция
Избыточная стимуляция дофаминовых рецепторов в лимбических зонах мозга способна спровоцировать грубые психотические расстройства:
тревожный аффект,
зрительные галлюцинации.

антагонисты NMDA-рецепторов, уст­раняющие стимулирующие эффекты глутаматергических нейронов на базальные ядра
МЕМАНТИН неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, блокирует Na- и Са-каналы → нормализует мембранный потенциал: улучшает
процесс передачи нервного импульса;
мозговой метаболизм,
когнитивные процессы,
повышает повседневную активность.

Тригексифенидил (циклодол)
Холиноблокаторы ↑ риск психических, особенно мнестических, расстройств.
Противопоказаны у больных с признаками или угрозой развития деменции.
Лучше обходиться вообще без препаратов такого рода
Преимущественно ↓ тремор, слабо влияет на акинезию.
Побочные эффекты:
периферические - нарушения зрения, обострение глаукомы, сухость во рту, сердцебиение, задержка мочеиспускания
центральные - нарушения памяти и концентрации внимания (особенно у пожилых пациентов)

Антиспастические (миорелаксантные) ЛС
тизанидин (сирдалуд)
толперизон (мидокалм)
баклофен (баклосан, лиорезал)
флупиртин (катадалон)
Показания по применению:
1) острый вертеброгенный синдром
2) боль, связанная с рефлекторным мышечным спаз­мом.

Спондилогенная
дорсопатия
- локальный мышечно-тонический
син­дром
ВЕРТЕБРОГЕННЫЙ СИНДРОМ возникает у 70-90% людей при рассеянном склерозе, инсультах, ЧМТ, менингите, спинальных заболеваниях (инфекционного, дегенеративного, опухолевого и травматического генеза), при ДЦП.
СПАСТИЧНОСТЬ – рефлекторный син­дром, характеризующийся локальными болями, воз­никновением зон гипертонуса, компрессионных и трофических изменений в мышечной ткани, основой которых является сдавление корешков остеофитами, измененны­ми дисками, отечными тканями

Антиспастические (миорелаксантные)ЛС
ТИЗАНИДИН (СИРДАЛУД)
Возбуждает α2-АР на уровне спинного мозга;
↓ выброс возбуждающих АК-т из промежуточных нейронов спинного мозга, → ↓ мышечный гипертонус.
Расслабляет скелетную мускулатуру при хронических спастических состояниях спинального и церебрального происхождения,
Следует применять под тщательным контролем функции почек в связи с возможным ↓ скорости клубочковой фильтрации

ТОЛПЕРИЗОН (МИДОКАЛМ)
Центральный холиноблокатор
имеет мембрано-стабилизирующее и местноанестезирующее влияние (обусловлено химической близостью к лидокаину),
↓ спинномозговые моно- и полисинаптические рефлексы → ↓ тонус поперечнополосатых мышц.
не имеет седативного действия,
отсутствует толерантность,
оптимально комбинируется с НПВП и анальгетиками

БАКЛОФЕН (баклосан, лиорезал)
Миорелаксант центрального действия, производное ГАМК (ГАМК-В стимулятор →↓возбуждающих аминокислот).
↓ моно- и полисинаптическую передачу нервных импульсов На спинальном уровне ;
↓ напряжение мышечных веретен.
↓ болезненные спазмы и клонические судороги;
↑ объем движений в суставах
Не оказывает периферического действия на нервно-мышечную передачу
У пациентов с заболеваниями печени и сахарным диабетом необходимо периодически контролировать активность "печеночных" трансаминаз, ЩФ, глюкозы крови